過(guò)去十年中，外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCLs）發(fā)病率不斷增加，與診斷進(jìn)步和人口老齡化有關(guān)。相較于其它類型淋巴瘤，PTCL的發(fā)生率仍較低，這使其診斷與治療非常具有挑戰(zhàn)性。Zing教授在Oncology雜志發(fā)文，概括地介紹了PTCL近年來(lái)在診斷、預(yù)后和治療方面的新進(jìn)展。
外周T細(xì)胞淋巴瘤概況
PTCL約占非霍奇金淋巴瘤10%-20%，超過(guò)20余種亞型，幾乎均為侵襲性，預(yù)后不良。PTCLs在男性、高加索、50-60歲人群中發(fā)病率更高，血液系統(tǒng)惡性疾病、免疫功能紊亂、酗酒和吸煙是PTCLs的風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)臨床表現(xiàn)，PTCL分為4種亞型：淋巴結(jié)型、結(jié)外型、白血病型和皮膚型。上述亞型的形態(tài)學(xué)、免疫組化表型、基因表達(dá)和臨床結(jié)果不同，前三者對(duì)區(qū)分亞型有意義。
PTCL診斷后應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分層，患者年齡、一般狀態(tài)和并發(fā)癥對(duì)治療決定有影響。國(guó)際預(yù)后評(píng)分（IPI）主要用于侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，現(xiàn)也用于PTCL風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，與總生存（OS）相關(guān)。2004年Gallamini的 T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后評(píng)分（PIT）主要基于PTCL-NOS數(shù)據(jù)得出，盡管已做了調(diào)整，但仍有明顯缺陷，無(wú)法對(duì)亞組進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。
PTCL預(yù)后通常較差，只有一半患者治療后可獲得完全緩解，復(fù)發(fā)很常見(jiàn)，因此自體干細(xì)胞移植（autoSCT）常用于初次緩解時(shí)。
PTCL-NOS
PTCL的淋巴結(jié)型主要見(jiàn)于歐洲和北美，PTCL-NOS是其最常見(jiàn)組織學(xué)類型，中位發(fā)病年齡60歲，男性為主，多數(shù)診斷時(shí)為進(jìn)展期。PTCL-NOS并不是單一疾病，而是一組不能劃入其它PTCLs的異質(zhì)性疾病，基因表達(dá)確定PTCL-NOS有3種亞型：TBX21過(guò)表達(dá)、GATA3過(guò)表達(dá)、表達(dá)其它細(xì)胞毒基因。傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查少見(jiàn)再現(xiàn)性核型異常，目前正采用MicroRNA 分析探討PTCL-NOS疾病特征。
一線治療方案衍生于B細(xì)胞淋巴瘤治療方案，CHOP±鞏固放療是最常使用的方案。CHOP基礎(chǔ)上加用依托泊苷（CHOPE或劑量調(diào)整EPOCH）可使年齡較小患者獲益，雖然OS無(wú)改善，但可改善無(wú)治療間隔。在CHOP基礎(chǔ)上加用阿侖單抗、地尼白介素或硼替佐米也可用于一線治療。更強(qiáng)化方案，如hyper-CVAD和ACVBP，并不優(yōu)于其它方案。由于PTCL-NOS的異質(zhì)性和結(jié)果較差，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療，多數(shù)中心采用高劑量化療鞏固+autoSCT。
復(fù)發(fā)難治疾病的二線治療方案見(jiàn)表1，其中囊括的藥物并非均獲FDA 批準(zhǔn)治療PTCL-NOS，歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)的藥物更是寥寥無(wú)幾。PTCL-NOS的5年OS率約為30%，IPI評(píng)分較高者OS更差。
表1 PTCL新藥

濾泡T細(xì)胞淋巴瘤
最初分類是PTCL-NOS變體，與血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）在臨床和形態(tài)上有相似之處，特點(diǎn)是表達(dá)濾泡輔助T細(xì)胞，2016WHO分類中作為獨(dú)立分類存在，稱為濾泡T細(xì)胞淋巴瘤（FTCL）。大部分患者診斷時(shí)為進(jìn)展期，但部分疾病局限、癥狀輕微。
FTCL典型表現(xiàn)是單一淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴瘤表達(dá)全T細(xì)胞標(biāo)志，為CD4+輔助性T細(xì)胞表型（如PD1、CXCL13、BCL6、CD10和ICOS）。與AITL相似，半數(shù)腫瘤濾泡間CD20+ 免疫母B細(xì)胞有EBV（+），20%腫瘤攜帶t（5;9）（q33;q22），形成ITK-SYK融合，相對(duì)較為特異。FTCL很少見(jiàn)，預(yù)后評(píng)估極為困難，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示50%的患者2年內(nèi)死亡。
AITL
AITL是第二常見(jiàn)PTCL，多發(fā)于歐洲和北美60-70歲人群。多數(shù)患者有淋巴結(jié)腫大、軀體癥狀和B癥狀，診斷時(shí)多為進(jìn)展期，＞70%有骨髓浸潤(rùn)。AITL特征是肝脾大、異常免疫球蛋白、免疫功能受損和皮膚表現(xiàn)。診斷多源于免疫異常，自身免疫現(xiàn)象與腫瘤細(xì)胞相似于濾泡輔助性T細(xì)胞有關(guān)。
AITL的病理診斷有時(shí)很困難，因?yàn)榇嬖贓BV陽(yáng)性非典型B細(xì)胞，與R-S細(xì)胞很相似。區(qū)別在于霍奇金淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞較少，AITL微環(huán)境中含有反應(yīng)性的小淋巴細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、漿細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、免疫母細(xì)胞、組織細(xì)胞和濾泡樹(shù)突細(xì)胞，濾泡樹(shù)突細(xì)胞過(guò)度增生和高密度上皮小靜脈是AITL的典型表現(xiàn)，F(xiàn)TCL多不具備上述特征，對(duì)鑒別診斷有幫助，但二者免疫組化和遺傳學(xué)異常相似，說(shuō)明細(xì)胞起源一致。 RHOA、TET2和DNMT3A突變見(jiàn)于大部分患者。
AITL一線治療是含蒽環(huán)類的方案，與大部分T細(xì)胞淋巴瘤治療相似，僅一半患者可獲完全緩解，復(fù)發(fā)很常見(jiàn)。因此，采用高劑量化療+ autoSCT用于化療敏感患者的鞏固治療，獲完全緩解者預(yù)后更好，但高劑量化療+ autoSCT時(shí)機(jī)仍有爭(zhēng)議。年老或體能狀態(tài)不佳患者不應(yīng)行強(qiáng)化治療，雖然環(huán)孢素±強(qiáng)的松也有短期獲益，但總體結(jié)果不樂(lè)觀。難治性AITL與難治性PTCL-NOS相似，可能對(duì)新藥治療有反應(yīng)，具體見(jiàn)上表１。
ALCL
ALCL，特別是ALK陽(yáng)性亞型，多發(fā)于年輕人，中位年齡35歲。臨床上，ALCL分為三種亞型：皮膚型、全身型和乳腺移植物相關(guān)型（BIA）。全身型患者通常有淋巴結(jié)腫大、IV期疾病和結(jié)外受累，骨髓、骨和肺是最常受累部位。雖然ALCL形態(tài)學(xué)變化較大，但大的極不規(guī)則細(xì)胞伴馬蹄樣核仁是其標(biāo)志。CD30 和ALK表達(dá)是ALCL的特征性標(biāo)志并決定了其不同預(yù)后。＞50%的ALCLs有ALK基因重排，最常發(fā)生的重排是t（2;5）（p23;q35），ALK陽(yáng)性患者OS率高于ALK陰性患者，分別為70%和49%，但這種生存差異在＜40歲患者中不存在。ALK陰性ALCL中的預(yù)后標(biāo)志是DUSP22和T63重排，分別與預(yù)后更優(yōu)和預(yù)后更差相關(guān)。
CHOP樣方案用于ALCL一線治療，ALK陽(yáng)性ALCL結(jié)果優(yōu)于ALK陰性ALCL， autoSCT只適合復(fù)發(fā)患者，可考慮用于ALK陰性無(wú)DUSP22 重排患者。為了在一線獲得持續(xù)治療反應(yīng)，有研究探討了新藥聯(lián)合治療，如抗CD30藕合物brentuximab vedotin和克唑替尼（ALK抑制劑）與CHOP聯(lián)合，靶向藥物也用于挽救性治療。
BIA-ALCL
乳腺假體與ALCL的相關(guān)性已明確，BIA-ALCL已納入WHO臨時(shí)分類中。不同于原發(fā)乳腺淋巴瘤，BIA-ALCL不累及乳腺本身，表現(xiàn)為局限性血腫累及假體伴疼痛和腫脹，小部分患者可表現(xiàn)為腫物，此時(shí)更具侵襲性。BIA-ALCL的全身癥狀少見(jiàn)。
BIA-ALCL病因和發(fā)病機(jī)制有幾種假說(shuō)，免疫系統(tǒng)對(duì)假體的反應(yīng)可解釋淋巴瘤的產(chǎn)生，毛面假體更易發(fā)生細(xì)菌感染，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生慢性炎癥，此理論目前最流行。同ALK陰性ALCL一致，BIA-ALCL具有間變性形態(tài)，表達(dá)CD30、CD4、CD43、CD45和CD2，不表達(dá)ALK，SOCS3可在全身性BIA-ALCL表達(dá)。
通常完全手術(shù)切除，包括假體和包膜的完全切除后，疾病結(jié)局很好，但如果淋巴瘤侵犯了包膜或是全身性疾病，需在手術(shù)基礎(chǔ)上加用化療，此時(shí)復(fù)發(fā)比較常見(jiàn)，預(yù)后也較差。
如何確定治療
根據(jù)診斷、分子特征和預(yù)后，對(duì)新診斷和復(fù)發(fā)難治患者均有標(biāo)準(zhǔn)流程指導(dǎo)治療選擇（圖1）。ＡutoSCT在PTCL治療中非常重要，是否適合自體植的判斷對(duì)整個(gè)治療過(guò)程非常關(guān)鍵，對(duì)不適合移植患者主要以姑息治療為主。
異基因干細(xì)胞移植
盡管近年有一些新藥問(wèn)世，但PTCL的挽救性治療仍是挑戰(zhàn)，目前大部分藥物（brentuximab vedotin除外）在ALCL中只能獲得短時(shí)緩解。異基因干細(xì)胞移植（alloSCT）是很有前景的治療，5年無(wú)復(fù)發(fā)和OS率約為50%，主要考慮用于年輕有匹配供者的患者，新藥可用作移植的橋接治療。
然alloSCT也存在很多挑戰(zhàn)，包括患者選擇，供者是否合適以及治療相關(guān)毒性和死亡率，這些因素在40%病例中起到了決定性作用。alloSCT的進(jìn)展包括供者的擴(kuò)大，既有無(wú)關(guān)供者移植，也有臍血干細(xì)胞移植和半相合移植，使更多患者有了移植機(jī)會(huì)；非清髓移植的年齡有了提高，有并發(fā)癥患者可考慮應(yīng)用；移植物抗宿主病治療的改善；供者淋巴細(xì)胞輸注治療殘留病。這些進(jìn)展對(duì)疾病整體治療產(chǎn)生了深刻影響。目前alloSCT可考慮用于骨髓受累、部分緩解和復(fù)發(fā)/難治患者，是PTCL的理想治療方法。需強(qiáng)調(diào)的是疾病活動(dòng)時(shí)移植結(jié)果差，移植前需考慮患者PS評(píng)分和并發(fā)癥。

圖1 初診PTCL的診療流程
結(jié)語(yǔ)
PTCLs的低發(fā)生率和異質(zhì)性使得治療發(fā)展非常困難，小分子藥物和生物學(xué)治療可能對(duì)疾病有較好治療作用，免疫治療與干細(xì)胞移植的聯(lián)合治療很有前景。
參考文獻(xiàn)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30080923