在剛剛過去的2018年，血液淋巴系統(tǒng)疾病治療進展飛速，尤其是淋巴系統(tǒng)疾病治療進展很快。從1997年首個CD20 單克隆抗體（即美羅華）上市，到現(xiàn)今已有22年了，這期間共有78個單克隆抗體陸續(xù)在全球上市，主要是治療血液淋巴系統(tǒng)疾病，包括實體瘤，類風濕等等。第一個小分子靶向治療藥物格列衛(wèi)在2001年上市，到現(xiàn)在已經(jīng)有80余個在全球上市，開啟精準的靶向治療時代。 近十年，我們逐漸步入免疫治療時代，尤其是CAR-T（細胞免疫）治療，主要從淋巴瘤和白血病開始應用，例如作為急性淋巴細胞白血病移植的橋連能夠獲得很好的緩解。此外，PD-1和PD-L1免疫檢查點抑制劑主要應用于復發(fā)/難治霍奇金淋巴瘤的治療，在實體瘤上也獲得了驗證。總體來看，18年繼續(xù)了血液淋巴腫瘤領域治療的蓬勃發(fā)展態(tài)勢，給患者、家屬及臨床工作者都帶來了希望。
從疾病的角度看，我們主要關注以下幾類血液系統(tǒng)疾病的進展：
一、淋巴瘤領域進展
眾所周知，淋巴瘤是一組異質性很強的疾病，有上百種亞型，非常復雜，目前我們按照2016年WHO的標準來分類。R-CHOP是彌漫大B淋巴瘤（DLBCL）治療的標準方案，可以使生發(fā)中心類型的DLBCL獲得大約78%緩解率，即我們所說的“臨床治愈”。在國外，B細胞的惡性淋巴系統(tǒng)腫瘤的緩解率大約58%，也意味著可以獲得臨床治愈。我國也進行了統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)我們面臨很大的挑戰(zhàn)是地域遼闊，各種治療、檢測水平參差不齊，如果從北上廣和我們這些大中心來看，我們和歐美國家沒有明顯差距，大約也是58%的治愈率，但是如果把全國淋巴瘤治療情況進行統(tǒng)計（共有384家淋巴瘤亞專科），只有30%的臨床治愈，明顯低于歐美國家，說明我們的標準治療、個體化治療還有差距。
2018年的進展包括2代CD20抗體，抗血管生成抑制劑，PD-1和PD-L1抑制劑，給淋巴瘤治療帶來飛速進展。例如復發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤，采用PD-1抑制劑能夠獲得86%~100%的緩解率，而且CR率從過去的30%提高到56%，能夠采用非化療的方法使晚期霍奇金淋巴瘤獲得長期生存甚至達到治愈。另外，CAR-T在復發(fā)難治彌漫大B細胞淋巴瘤的療效比在B系急性淋巴細胞白血病中的療效更好，能夠使大約78%~86%的患者獲得長期緩解，而且CR率能夠達到50%左右，非常驚人的療效，尤其是雙靶點的抗CD19，CD23 或者二代，三代CAR-T治療彌漫大B效果更好。在小B細胞淋巴瘤或者慢性淋巴細胞白血病中，由于第一代布魯頓激酶抑制劑伊布替尼和二代抑制劑的出現(xiàn)，慢性淋巴細胞白血病中80%預后較好的患者，用這類藥物就可以長期維持，有可能成為和伊馬替尼治療CML一樣，使得CLL變?yōu)橐粋€慢性疾病。由于靶向藥物的進展，部分小B細胞淋巴瘤和老年慢性淋巴細胞白血病的患者，可以采用非化療的方法，使患者獲得長期緩解已經(jīng)獲得很大的成功，將來采用“chemo-free”即非化療治療和靶向治療的聯(lián)合療法，將是淋巴瘤治療領域最大的進展。
NK/T細胞淋巴瘤，占外周T淋巴瘤（非特異型）的30%，包括鼻咽型則進展很緩慢，盡管我國已經(jīng)研發(fā)出西達本胺(Chidamide)，這一全新的選擇性HDAC抑制劑可以使一部分復發(fā)難治NK/T細胞淋巴瘤獲得緩解，但相較B系惡性淋巴瘤的治愈率仍然較低。我們現(xiàn)在采用去乙酰化酶抑制劑聯(lián)合去甲基化抑制劑，再加PD-1或PD-L1抑制劑來治療NK/T淋巴瘤也獲得很好療效，初步來看復發(fā)難治的患者大約78%獲得完全緩解，但OS和PFS還較短，將來在NK/T淋巴瘤方面的療效值得關注。
由此可見，惡性淋巴瘤治療進展非常快，以靶向治療，免疫治療和化療三駕馬車來治療是未來的方向。
二、多發(fā)性骨髓瘤進展
多發(fā)性骨髓瘤（MM ）自從10年前出現(xiàn)了蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）后，到如今已經(jīng)有10個新藥用于多發(fā)性骨髓瘤治療。過去MM只有18個月中位生存期（OS），17年中位OS已經(jīng)達到7.8年，到2018年達到了近8年。近年來獲得長足進步有可能使MM成為慢性疾病。在我國，隨著硼替佐米、來那度胺、伊沙佐米的陸續(xù)上市，現(xiàn)在CD38單抗也在進行臨床試驗，上市后我們中國即將擁有世界上主流的四種藥物：硼替佐米，來那度胺，伊沙佐米，CD38單抗。目前國際上應用的第三代蛋白酶體抑制劑和免疫調節(jié)劑，我們現(xiàn)在也在進行臨床試驗。我們都知道中國在細胞治療方面也有巨大貢獻，BCMA靶點的CAR-T用于治療MM，可以使復發(fā)難治的MM獲得長期生存。我國的MM治療也有突飛猛進的進展，雙藥聯(lián)合，三藥聯(lián)合外加免疫治療，至少使我國MM中位生存延長了3年，外加中國普遍開展的CAR-T治療使臨床療效進一步提高。然而，我國MM治療水平依然存在參差不齊的問題，而且在MM疾病治療標準仍有待更新，CAR-T治療方面我們也需要標準化、個體化、質量化和工廠化 。目前我國已經(jīng)開展3個CAR-T治療MM的臨床試驗，我們也期待著好的臨床結果出現(xiàn)。
三、急性髓系白血病進展
急性髓系白血病（AML）： 近10年來年AML治療近年來進展緩慢，雖然有兩個靶向治療藥物獲批上市，但是造血干細胞移植治療中高危患者，僅有38%左右長期生存，治療仍然落后。2018年是AML治療豐收年，共有3個靶向藥物出現(xiàn)，一個是FLT3抑制劑，有FLT3突變的AML聯(lián)合化療使患者獲得65%長期緩解；此外IDH1和IDH2突變抑制劑，大約18%~25% 的AML患者攜帶IDH突變，采用IDH抑制劑治療6個療程以上可以獲得高達約80%的緩解率；第三個時BCL-2抑制劑，既往用于B細胞淋巴瘤，17年底發(fā)現(xiàn)單藥就可以使老年AML患者獲得72%左右緩解率，而且獲得長期緩解，我國2018年9月才開始臨床試驗，現(xiàn)在還等待PFS和OS數(shù)據(jù)。總之，AML治療領域的三類靶向藥物已經(jīng)顛覆了既往AML領域沒有新藥好藥的歷史，國內國際都拭目以待好的成果出現(xiàn)。
四、急性淋巴細胞白血病
急性淋巴細胞白血病（ALL），特別是兒童ALL，目前標危患者全球達到92%的CR率和臨床治愈，我國北上廣10個大的中心已經(jīng)達到85%的臨床緩解率，但是我們主要集中在專科，兒童醫(yī)院和省會、直轄市的三級甲等醫(yī)院，我們規(guī)范化治療還沒有普及，有些醫(yī)院兒童ALL還在做移植，需要指出的是兒童低危、中危ALL已經(jīng)不采取移植的方案， 需要減少過度治療。而且兒童標危治療越來越簡單緩解率很高。成人ALL現(xiàn)在治療效果很好，有三個藥物，一個是安進的CD19和CD3的雙抗，可以獲得38%的緩解，美國FDA已經(jīng)批準用于成人ALL；此外還有輝瑞的雙單抗獲得32%的CR率，另外Ph+ALL 治療，我們有伊馬替尼，達沙替尼和三代絡氨酸激酶抑制劑，終身服用可以使這類患者獲得長期生存，甚至不需要異基因造血干細胞移植。此外，CAR-T細胞治療對于沒有進行基因移植的復發(fā)兒童急性B細胞淋巴細胞白血病，無論何種危險度都可以采用，緩解率達80%~95% ，患者一旦緩解可以橋連異基因移植，從而可獲得更佳的長期生存，但可惜的是CAR-T治療復發(fā)難治B-ALL的緩解時間很短平均只有十幾個月，未來我們仍要尋找更好的橋連方法。
五、血友病進展
長期以來血友病采用基因重組的短效、長效VIII因子，但是需要終身注射VIII因子，而長期注射VIII因子容易出現(xiàn)抗體，羅氏最近推出了新型長效重組VIII因子新藥 Hemlibra，對于已產(chǎn)生VIII因子抗體的患者有很好的療效。近些年來血友病的基因治療領域已取得了非常令人振奮的結果，基因治療已經(jīng)進入試驗階段，相比既往的治療方案，只需要1-2次治療就可以治愈，基因治療是最有可能治愈血友病的療法。
六、骨髓增生異常綜合征進展
骨髓增生異常綜合征（MDS）也有很多新藥，有表觀遺傳學治療藥物，如地西他濱，阿扎胞苷，對于低中危的MDS，針對5q-MDS的來那度胺可以改善貧血癥狀，有效改善造血的口服藥物艾曲波帕（作為第一個口服血小板生成素受體激動劑）。新型融合蛋白Luspatercept(ACE-536)有效地改善了輸血依賴的低危MDS-RS患者的貧血程度。另外，端粒酶抑制劑（imetelstat）,PD-1抑制劑以及DNA甲基轉移酶 (DNMT)的抑制劑（Guadecitabine; SGI-110）等新藥都在臨床觀察中，療效值得期待。
七、造血干細胞移植的進展
造血干細胞移植的進展總體比較緩慢，主要還是我們中國的“北京方案”。單倍型造血干細胞移植可能取代經(jīng)典的全相合移植，使沒有兄弟姐妹的高危患者，進行造血干細胞移植成為可能。然而，我國的自體造血干細胞移植在淋巴瘤和MM應用還很有限，美國一年做20,000多例，中國僅2,000多例，我們希望淋巴瘤和MM患者一旦緩解或者挽救性治療后，盡快進行自體造血干細胞移植，這也是進一步延長患者PFS和OS的有效手段。
八、骨髓增殖性疾病（MPN）進展
骨髓增殖性疾病（MPN），又叫骨髓增殖性腫瘤，進展也很快，如骨髓纖維化患者，現(xiàn)在有了JAK-2抑制劑蘆可替尼，可以使晚期脾大MF患者獲得緩解，縮脾達58%，病人緩解率48%~62%，對于PV和ET也可以用JAK-2抑制劑，二代JAK-2抑制劑在美國已經(jīng)上市，我們也期待更多的藥物可以在國內上市造福更多MPN患者。
——轉自《腫瘤瞭望》
