澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）近期在《醫(yī)藥安全信息更新》上刊登了有關(guān)伊布替尼（Ibrutinib）可能導(dǎo)致室性心動(dòng)過速、乙肝病毒再激活和機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)的信息，并提醒醫(yī)務(wù)人員，該國的伊布替尼產(chǎn)品說明書已進(jìn)行了相應(yīng)修訂。
    伊布替尼（在澳商品名：Imbruvica）是一種選擇性、共價(jià)性的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，在澳大利亞獲批的適應(yīng)癥為套細(xì)胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病（包括小淋巴細(xì)胞淋巴瘤）。TGA經(jīng)評(píng)估認(rèn)為，伊布替尼對(duì)于已獲批適應(yīng)癥的獲益仍大于風(fēng)險(xiǎn)。
    1.室性心動(dòng)過速
    2017年的一項(xiàng)研究對(duì)伊布替尼上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和有關(guān)臨床試驗(yàn)中的病例報(bào)告進(jìn)行了匯總，共發(fā)現(xiàn)11例用藥后發(fā)生室性心動(dòng)過速或室顫以及6例心源性猝死的患者。17例患者中，12例無心臟病史。
    伊布替尼上市后已有52例室性心動(dòng)過速的報(bào)告。現(xiàn)有證據(jù)尚不能明確該藥在引發(fā)心律不齊、心跳驟停以及心源性猝死中起到了何種作用。但鑒于可能引起的嚴(yán)重后果，當(dāng)患者出現(xiàn)下列室性心動(dòng)過速的癥狀或體征時(shí)應(yīng)暫時(shí)停藥，包括：心悸、胸痛、呼吸困難、頭暈或暈厥。重新用藥前需進(jìn)行全面的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
    2.乙肝病毒再激活
    一項(xiàng)基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和上市后病例報(bào)告的合并分析結(jié)果顯示，8例使用伊布替尼后發(fā)生乙肝病毒再激活的患者中，伊布替尼與乙肝病毒再激活的關(guān)聯(lián)性為“可能”或“很可能”。
    患者用藥后發(fā)生病毒再激活的時(shí)間長(zhǎng)短不一，停藥或暫時(shí)停藥并給予抗乙肝病毒治療后，大多數(shù)患者的乙肝病毒載量下降。部分患者聯(lián)合使用了其他可能導(dǎo)致病毒再激活的化療藥物，因此在評(píng)估伊布替尼的作用時(shí)可能存在混雜。部分患者既往感染過乙肝病毒，部分患者的既往感染情況不清。截至目前，尚未出現(xiàn)因暴發(fā)性肝損傷導(dǎo)致肝移植的案例。報(bào)告的1例死亡患者在發(fā)生乙肝病毒再激活的同時(shí)，并發(fā)了累及肝、肺和脾的黑色素瘤轉(zhuǎn)移。企業(yè)資助的臨床試驗(yàn)中未包括乙肝病毒活動(dòng)性感染者。伊布替尼在乙肝病毒再激活中所發(fā)揮的作用尚不明確。
    開始使用伊布替尼前應(yīng)先明確乙肝病毒感染情況。血清學(xué)檢測(cè)提示既往有過乙肝病毒感染者，用藥前應(yīng)征詢肝病專家的意見；對(duì)于乙肝病毒既往感染血清學(xué)檢測(cè)陽性、且已經(jīng)開始用藥者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其病毒感染情況以盡早發(fā)現(xiàn)可能的再激活。
    3.機(jī)會(huì)性感染
    既往曾在伊布替尼用藥者中觀察到感染病例（包括敗血癥，中性粒細(xì)胞缺乏敗血癥，細(xì)菌、病毒或真菌感染），部分患者因此入院治療甚或死亡。
    一項(xiàng)基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和上市后病例報(bào)告的合并分析結(jié)果顯示，使用伊布替尼后發(fā)生侵襲性曲霉菌病的實(shí)際病例數(shù)，高于根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果測(cè)算而得的預(yù)期值。本次分析共發(fā)現(xiàn)157例曲霉菌病的上市后報(bào)告，其中43例死亡。
    另一項(xiàng)合并分析報(bào)告了44例使用伊布替尼后發(fā)生肺孢子蟲肺炎（PJP）的患者，其中無死亡。在臨床試驗(yàn)階段，伊布替尼組和對(duì)照組的PJP發(fā)生率分別為0.53%、0.40%。
    上市后報(bào)告的機(jī)會(huì)性感染病例中，大多數(shù)還同時(shí)具有其他可能導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染的因素，如使用類固醇、低丙球蛋白血癥以及處于免疫抑制狀態(tài)。對(duì)于這類患者，伊布替尼所起的作用有待繼續(xù)監(jiān)測(cè)。
    鑒于機(jī)會(huì)性感染的死亡率較高，對(duì)于具有高危因素者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮給予預(yù)防性用藥。
    1參考文獻(xiàn)：Lampson BL,et al. Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib. Blood 2017 129:2581-84.