CFDA 對全身用氟喹諾酮類藥品增加黑框警告
    根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對全身用氟喹諾酮類藥品說明書增加黑框警告，并對【適應(yīng)癥】、【不良反應(yīng)】、【注意事項】等項進(jìn)行修訂，并在 7 月 5 日發(fā)布了公告。
    一、說明書修訂總體要求
    1. 本次說明書修訂只針對全身用氟喹諾酮類藥品（口服制劑和注射制劑）進(jìn)行，具體修訂意見適用于全身用氟喹諾酮類藥品下的每一個具體品種。
    2. 本次全身用氟喹諾酮類藥品（口服制劑和注射制劑）說明書修訂主要針對【黑框警告】、【不良反應(yīng)】、【注意事項】三部分內(nèi)容，應(yīng)遵循以下原則：如本次修訂內(nèi)容較國家食品藥品監(jiān)督管理總局已批準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容更嚴(yán)格、全面的，說明書應(yīng)按本次修訂意見修改。國家食品藥品監(jiān)督管理總局已批準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容原則上不得刪減，如原批準(zhǔn)內(nèi)容較本次修訂意見更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。
    二、增加黑框警告
    應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
    警告：嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和重癥肌無力加劇。
    使用氟喹諾酮類藥品（包括 XXXX），已有報告同時發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（參見【注意事項】），包括：
    o  肌腱炎和肌腱斷裂（參見【注意事項】）
    o  周圍神經(jīng)病變（參見【注意事項】）
    o  中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響（參見【注意事項】）
    當(dāng)發(fā)生這些嚴(yán)重不良反應(yīng)（參見【注意事項】），應(yīng)立即停用 XXXX 并避免使用氟喹諾酮類藥品。
    氟喹諾酮類藥品可能會加劇重癥肌無力患者的肌無力癥狀。已知有重癥肌無力病史的患者應(yīng)避免使用 XXXX（參見【注意事項】）。
    由于使用氟喹諾酮類藥品（包括 XXXX）已有報道發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（參見【注意事項】），對于屬于下列適應(yīng)癥的患者，應(yīng)在沒有其他藥品治療時方可使用 XXXX：
    o  急性細(xì)菌性鼻竇炎（參見【適應(yīng)癥】和【用法用量】）
    o  慢性支氣管炎急性發(fā)作（參見【適應(yīng)癥】和【用法用量】）
    o  單純性尿路感染（參見【適應(yīng)癥】和【用法用量】）
    o  急性非復(fù)雜性膀胱炎（參見【適應(yīng)癥】和【用法用量】）
    注：1. 對于上述的適應(yīng)癥，根據(jù)藥品說明書僅列出批準(zhǔn)的相關(guān)適應(yīng)癥。
    2.「XXXX」為對應(yīng)藥品通用名稱，下同。
    三、【適應(yīng)癥】項增加內(nèi)容
    如已批準(zhǔn)藥品說明書【適應(yīng)癥】含「急性細(xì)菌性鼻竇炎」、「慢性支氣管炎急性發(fā)作」「單純性尿路感染」「急性非復(fù)雜性膀胱炎」，需在相應(yīng)的適應(yīng)癥后分別增加限制使用的提示，具體內(nèi)容為：「由于使用氟喹諾酮類藥物（包括 XXXX）已有報道發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且對于一些患者，急性細(xì)菌性鼻竇炎 / 慢性支氣管炎急性發(fā)作 / 單純性尿路感染 / 急性非復(fù)雜性膀胱炎有自限性，應(yīng)在沒有其他藥物治療時方可使用 XXXX。」
    四、【不良反應(yīng)】項應(yīng)增加以下內(nèi)容
    嚴(yán)重和其他重要的不良反應(yīng)
    致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
    肌腱病和肌腱斷裂
    QT 間期延長
    過敏反應(yīng)
    其他嚴(yán)重并且有時致命的反應(yīng)
    中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
    艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
    周圍神經(jīng)病變
    對血糖的干擾
    光敏感性 / 光毒性
    在【注意事項】下對以上不良反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)說明。
    心血管系統(tǒng)：QT 間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、室性心律失常
    中樞神經(jīng)系統(tǒng)：驚厥、中毒性精神病、震顫、躁動、焦慮、頭暈、意識模糊、幻覺、妄想、抑郁、惡夢、失眠、癲癇發(fā)作、極少數(shù)情況可導(dǎo)致患者產(chǎn)生自殺的念頭或行動
    周圍神經(jīng)病變：感覺錯亂、感覺遲鈍、觸物痛感、疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木、無力，或輕觸覺、痛覺、溫度覺、位置覺和振動覺異常、多發(fā)性神經(jīng)炎
    骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌無力、張力亢進(jìn)肌腱炎、肌腱斷裂、重癥肌無力惡化
    超敏反應(yīng)：蕁麻疹、瘙癢及其他嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（如中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑）、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫（包括舌、喉、咽或面部水腫 / 腫脹）、心血管性虛脫、低血壓、意識喪失、氣道阻塞（包括支氣管痙攣、氣促及急性呼吸窘迫）、過敏性肺炎、過敏性休克
    肝膽系統(tǒng)：肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝衰竭
    泌尿系統(tǒng)：急性腎功能不全或腎衰
    血液系統(tǒng)：貧血，包括溶血性貧血和再生障礙性貧血、血小板減少癥、包括血栓性血小板減少性紫癜、白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥、全血細(xì)胞減少癥和 / 或其他血液病
    其他：發(fā)燒、血管炎、血清病、難辨梭菌相關(guān)性腹瀉、血糖紊亂、光敏感性 / 光毒性
    注：如有針對具體品種的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和上市后監(jiān)測等相關(guān)內(nèi)容，請生產(chǎn)企業(yè)自行補(bǔ)充。
    五、【注意事項】增加以下內(nèi)容
    1. 致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。
    使用氟喹諾酮類藥品，已有報告在同一患者的身體不同器官系統(tǒng)同時發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，通常包括：肌腱炎，肌腱斷裂，關(guān)節(jié)痛，肌痛，周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（幻覺，焦慮，抑郁，失眠，嚴(yán)重頭痛和錯亂）。這些不良反應(yīng)可發(fā)生在使用 XXXX 后數(shù)小時至數(shù)周。任何年齡段的患者，之前沒有相關(guān)風(fēng)險因素，均有報告發(fā)生這些不良反應(yīng)。
    2. 肌腱病和肌腱斷裂。
    氟喹諾酮類藥品，會使所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂的風(fēng)險增加。這種不良反應(yīng)最常發(fā)生在跟腱，跟腱斷裂可能需要手術(shù)修復(fù)。也有報告在肩、手部、肱二頭肌、拇指和其他肌腱點(diǎn)出現(xiàn)肌腱炎和肌腱斷裂。肌腱炎和肌腱斷裂可發(fā)生在開始使用 XXXX 后數(shù)小時或數(shù)天，或結(jié)束治療后幾個月。肌腱炎和肌腱斷裂可雙側(cè)發(fā)生。這種風(fēng)險在 60 歲以上老年患者，服用皮質(zhì)類固醇藥品患者及腎臟、心臟或肺移植手術(shù)的患者中進(jìn)一步增加。除了年齡和使用皮質(zhì)類固醇的因素外，另可獨(dú)立增加肌腱斷裂風(fēng)險的因素包括劇烈的體力活動，腎功能衰竭以及以前的肌腱疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。肌腱炎和肌腱斷裂也發(fā)生在沒有上述風(fēng)險因素的使用氟喹諾酮類藥品的患者中。肌腱斷裂可發(fā)生在治療過程中或治療結(jié)束后；也有報告在治療結(jié)束數(shù)月后發(fā)生肌腱斷裂。在患者發(fā)生肌腱疼痛、腫脹、炎癥或斷裂后，應(yīng)停止使用本品。在出現(xiàn)肌腱炎或肌腱斷裂的跡象后，應(yīng)建議患者休息，并與醫(yī)生聯(lián)系，換用非喹諾酮類藥品。有肌腱疾病病史或發(fā)生過肌腱炎和肌腱斷裂的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類藥品。
    3. 重癥肌無力加重
    氟喹諾酮類藥品，有神經(jīng)肌肉阻斷活性，可能加劇重癥肌無力患者的肌無力癥狀。上市后的嚴(yán)重不良事件，包括死亡和需要通氣支持，以及重癥肌無力患者與使用氟喹諾酮類藥品相關(guān)。患有重癥肌無力的患者應(yīng)避免使用 XXXX。
    4. QT 間期延長
    某些氟喹諾酮類藥品可以使心電圖的 QT 間期延長，少數(shù)患者可以出現(xiàn)心律失常。上市后監(jiān)測期間自發(fā)報告接受氟喹諾酮類藥品治療的患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的情況罕見。已知 QT 間期延長的患者、未糾正的低血鉀患者及使用 IA 類（奎尼丁、普魯卡因胺）和Ⅲ類（胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥品的患者應(yīng)避免使用 XXXX。老年患者更容易受藥品相關(guān)的 QT 間期的影響。
    5. 過敏反應(yīng)
    使用氟喹諾酮類藥品，已報告發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。一些患者在第一次給藥后即發(fā)生，有些反應(yīng)可伴隨有心血管系統(tǒng)衰竭、喪失意識、刺痛、咽或面部水腫、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)需要腎上腺素緊急治療。XXXX 應(yīng)在第一次出現(xiàn)皮疹或其他任何過敏跡象時停止使用。必要時可進(jìn)行輸氧，靜脈注射類固醇，氣道管理，包括插管等措施。
    6. 其他嚴(yán)重并且可能致命的反應(yīng)
    使用氟喹諾酮類藥品，已有出現(xiàn)其他嚴(yán)重并且可能致命的事件報告。這些事件中有些是由于過敏，有些則病因不明。這些事件可能是重度的，通常發(fā)生在多劑量給藥后。臨床表現(xiàn)可包括以下的一個或多個癥狀：發(fā)熱、皮疹、嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)（例如，中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson 綜合征）；血管炎；關(guān)節(jié)痛；肌痛；血清病；過敏性肺炎；間質(zhì)性腎炎；急性腎功能不全或腎衰竭；肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝功能衰竭；貧血，包括溶血性貧血和再生障礙性貧血；血小板減少癥，包括血栓性血小板減少性紫癜；白細(xì)胞減少癥；粒細(xì)胞缺乏癥；全血細(xì)胞減少癥和 / 或其他血液學(xué)異常。應(yīng)在第一次出現(xiàn)皮疹、黃疸或任何其他過敏表現(xiàn)時立即停藥并且采取措施。
    7. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
    使用氟喹諾酮類藥品，包括 XXXX，已有報告會使中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)增加的風(fēng)險，包括驚厥和顱內(nèi)壓增高（含假性腦瘤）以及中毒引起的精神病。使用氟喹諾酮類藥品可能會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括焦躁、激動、失眠、焦慮、噩夢、偏執(zhí)狂、頭暈、錯亂、震顫、幻覺、抑郁和自殺想法或行為。這些反應(yīng)可能發(fā)生在首次用藥后。如果這些反應(yīng)發(fā)生在患者使用 XXXX 時，應(yīng)停止給藥并采取適當(dāng)?shù)拇胧Ｅc所有的氟喹諾酮類藥品一樣，已知或懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者（如嚴(yán)重的腦動脈硬化、癲癇）或存在其他風(fēng)險因素的患者（如有發(fā)作傾向或發(fā)作閾值降低）應(yīng)在獲益超過風(fēng)險時使用 XXXX。
    8. 周圍神經(jīng)病變
    已有報告患者使用氟喹諾酮類藥品，產(chǎn)生罕見的感覺或感覺運(yùn)動性軸索神經(jīng)病，影響小和 / 或大的軸索，致皮膚感覺異常、感覺遲鈍、觸物痛感和衰弱。對于某些患者，癥狀可能在 XXXX 用藥后很快發(fā)生并且可能是不可逆的。如果患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變癥狀，包括疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木和 / 或無力，或其他感覺，包括輕觸覺、痛覺、溫覺、位置覺和振動覺的變化，應(yīng)立即停藥。有周圍神經(jīng)病變病史的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類抗生素。
    9. 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
    幾乎所有的抗菌藥品均出現(xiàn)過艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的報告，包括 XXXX，嚴(yán)重程度從輕度腹瀉至嚴(yán)重結(jié)腸炎。抗菌藥品治療使結(jié)腸的正常菌群改變，從而導(dǎo)致艱難梭菌過度生長。
    艱難梭菌產(chǎn)生的毒素 A 和 B，是艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的原因。高毒性的梭菌引起的發(fā)病率和死亡率均升高，這些感染抗菌治療無效，并可能需要結(jié)腸切除術(shù)。在接受抗生素治療后，出現(xiàn)腹瀉均應(yīng)考慮 CDAD 的可能性。因?yàn)?nbsp;CDAD 可能發(fā)生在使用抗菌藥品治療后兩個月，因此仔細(xì)詢問病史是必要的。
    如果懷疑或證實(shí)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，可能需要停止目前使用的不針對艱難梭菌的抗生素。應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充液體和電解質(zhì)，補(bǔ)充蛋白質(zhì)，采用針對艱難梭菌的抗生素治療，出現(xiàn)臨床指征時應(yīng)進(jìn)行手術(shù)評價。
    10. 對血糖的干擾
    曾有氟喹諾酮類抗生素引起血糖紊亂（如癥狀性高血糖和低血糖）的報道，這種情況多發(fā)生于同時口服降糖藥（如優(yōu)降糖 / 格列本脲）或使用胰島素的糖尿病患者。因此對于此類患者，建議應(yīng)密切監(jiān)測其血糖變化情況。如果患者在接受 XXXX 治療時出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?br />     11. 光敏感性 / 光毒性
    在使用氟喹諾酮類抗生素后暴露于陽光或紫外線照射下，會發(fā)生中度至嚴(yán)重的光敏性 / 光毒性反應(yīng)，后者可能表現(xiàn)過度的曬傷反應(yīng)（例如燒灼感、紅斑、水泡、滲出、水腫），常出現(xiàn)在暴露于光的部位（通常是頸部的「V」型區(qū)域、前臂伸肌表面、手的背部）。因此，應(yīng)該避免過度暴露于光源下。發(fā)生光毒性反應(yīng)時應(yīng)停藥。
    （注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）