長春堿類抗腫瘤藥物是從夾竹桃科植物長春花中分離得到的具有抗癌活性的一類生物堿，包括長春堿（VLB）、長春新堿（VCR）、長春地辛（VDS）及長春瑞濱（NVB）。由于長春新堿的斷貨，很多醫(yī)生以長春地辛替代長春新堿使用。那么，兩者是否可以替換使用呢？等效劑量又如何確定？我們先來看看長春新堿與長春地辛的藥物特點。長春新堿與長春地辛的藥物特點1. 作用機制與適應(yīng)證長春新堿為醛基長春花堿，通過抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期，主要用于治療急性白血病、霍奇金病、惡性淋巴瘤，也用于乳腺癌、支氣管肺癌、軟組織肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤等。長春地辛為長春花堿酰胺，作用機制與長春新堿相同，但與長春新堿無完全的交叉耐藥，對非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌及惡性黑色素瘤等惡性腫瘤有效。2. 不良反應(yīng)長春新堿的劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要引起外周神經(jīng)癥狀，如手指神經(jīng)毒性等，與累積量有關(guān)；骨髓抑制和消化道反應(yīng)較輕。長春地辛的神經(jīng)毒性為可逆性的末梢神經(jīng)炎，較長春新堿輕，但骨髓抑制高于長春新堿，最常見的為白細胞降低。3. 藥代動力學(xué)特點長春新堿蛋白結(jié)合率 75%，末梢消除相 t1/2γ長達 85 小時，選擇性地集中在癌組織，可使增殖細胞同步化，進而使抗腫瘤藥物增效。長春地辛不與血漿蛋白結(jié)合，末梢消除相 t1/2γ為 24.2 h。4. 抗腫瘤作用長春新堿與微管蛋白結(jié)合力大于長春地辛，長春新堿幾乎可使所有微管解聚，嚴重的神經(jīng)毒性也與之相關(guān)。長春新堿是否可用長春地辛替代？聯(lián)合化療方案的組成，應(yīng)考慮以下幾項原則：1. 構(gòu)成聯(lián)合化療方案的各藥，單獨使用時應(yīng)該對該種腫瘤有效；2. 應(yīng)盡量選擇幾種作用機制不同、細胞周期時相選擇性不同的藥物組成聯(lián)合化療方案，以便更好的發(fā)揮協(xié)同作用；3. 應(yīng)盡量選擇毒性類型不同的藥物聯(lián)合，以免各藥的毒性相加使患者難以耐受；4. 所設(shè)計的聯(lián)合化療方案應(yīng)經(jīng)嚴格的臨床試驗，以證明其臨床價值。對于前 2 項原則，長春地辛均可滿足；但對于后 2 項原則，值得商榷。首先，長春新堿主要毒性為神經(jīng)系統(tǒng)毒性，骨髓抑制較輕；而長春地辛則是神經(jīng)毒性較輕，骨髓抑制明顯。以治療非霍奇金淋巴瘤的 CHOP 方案為例，環(huán)磷酰胺的骨髓抑制毒性較為明顯，多柔比星以心臟毒性及骨髓抑制較為明顯，長春新堿以神經(jīng)系統(tǒng)毒性為主。長春新堿與環(huán)磷酰胺及多柔比星的毒性類型不同，且骨髓抑制較輕；然而長春地辛的骨髓抑制高于長春新堿，常見為白細胞減低，與環(huán)磷酰胺及多柔比星的骨髓抑制毒性相加，可能出現(xiàn)使患者難以耐受的不良反應(yīng)。其次，聯(lián)合化療方案應(yīng)經(jīng)嚴格的臨床試驗證明其臨床價值，替換化療方案中某一藥物后，仍應(yīng)經(jīng)過嚴格的臨床試驗證明其有效性及安全性。經(jīng)查閱，僅有部分文獻提示可用長春地辛代替長春新堿組成聯(lián)合化療方案，未查到關(guān)于該問題的大規(guī)模隨機對照臨床實驗或 meta 分析及系統(tǒng)評價等。此外，長春新堿在體內(nèi)選擇性地集中在癌組織，可使增殖細胞同步化，進而使抗腫瘤藥物增效，且長春新堿與甲氨蝶呤合用時，可阻止甲氨蝶呤從細胞內(nèi)滲出，提高后者的細胞內(nèi)濃度。鑒于以上三點，從化療藥物毒性、循證醫(yī)學(xué)及藥代動力學(xué)特點的角度來看，不推薦以長春地辛替代長春新堿與其他化療藥物組成聯(lián)合化療方案。出于各種原因必須替代使用時，怎么辦？如臨床工作中，出于各方面原因，必須以長春地辛替代長春新堿時，仍應(yīng)注意嚴密監(jiān)測患者的骨髓抑制情況，以免出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)。長春地辛與長春新堿等效劑量是多少？1. 單藥治療方案：長春新堿，每次 1～1.4 mg/m2（或按體重一次 0.02～0.04 mg/kg），一次量不超過 2 mg，每周一次，一療程總量 20 mg。長春地辛，每次 3 mg/m2，每周一次。2. 聯(lián)合化療方案治療：據(jù)文獻報道，在 CHOP 方案治療非霍奇金淋巴瘤時，以長春地辛 3 mg/m2 替代長春新堿 1.4 mg/m2 使用，其他藥物治療不變，療效與原 CHOP 方案相當(dāng)。注：長春堿類為周期特異性抗腫瘤藥物，主要作用于細胞周期的 M 期，給藥劑量達到一定程度后，臨床療效不再上升，需要一定的時間才能發(fā)揮其殺傷作用。長春新堿可與白蛋白結(jié)合，末梢消除相 t1/2γ顯著長于長春地辛。因而，即便以相同抗腫瘤效果的長春地辛替代長春新堿，抗腫瘤作用時間仍短于長春新堿，對腫瘤細胞的殺傷作用亦不如長春新堿。 參考資料：1. 臨床用藥須知（2010 版），國家藥典委員會編，中國醫(yī)藥科技出版社.2. 王存英等. 抗腫瘤藥長春堿衍生物構(gòu)效關(guān)系的研究進展. 醫(yī)學(xué)研究通訊，2004，33（4），38-40.3. 李駿等. 長春地辛組成 CHOP 方案治療非霍奇金淋巴瘤. 腫瘤防治雜志，2004，11（11）：1201-1202.4. 刁連君. 長春地辛組成 CHOP 方案治療非霍奇金淋巴瘤. 中國社區(qū)醫(yī)師，2009，7（11）：37.5. 郝希山，魏于全主編. 腫瘤學(xué)（八年制）第二版，P248.6. 藥品說明書：長春新堿、長春地辛、長春瑞濱等。