ICU 的患者尤其與感染相關(guān)，收入 ICU 的部分原因是因?yàn)楦腥荆糠衷蚴怯捎谥匕Y相關(guān)的免疫抑制，大部分的原因是由于各種侵入性設(shè)備的使用。正確和適當(dāng)?shù)氖褂每咕幬锸潜匾模菚?huì)因?yàn)椴≡瓕W(xué)延遲確認(rèn)、病情嚴(yán)重程度、藥物的藥效藥代動(dòng)力學(xué)（PK/PD）、耐藥菌的檢出率等原因而變得復(fù)雜。
    近期，重癥達(dá)人 Jean-Louis Vincent 在 Critical Care 上發(fā)表綜述，總結(jié)了重癥患者中合理使用抗菌藥物的一些注意事項(xiàng)和新的進(jìn)展。
    診斷
        重癥患者感染診斷的明確、致病微生物的明確、抗菌藥物的敏感性是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，盡早地適宜抗菌藥物治療可以改善預(yù)后，因此，準(zhǔn)確快速的診斷是非常重要的。典型臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、血白細(xì)胞的升高是非特異的，在重癥人群的多種其他條件下也會(huì)出現(xiàn)。相類似的，盡管許多生物標(biāo)志物如 C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）表明可以幫助和排除感染，但是對(duì)于感染都不是特異的，可以被其他條件所影響。感染的診斷很大程度上仍然基于細(xì)菌培養(yǎng)為基礎(chǔ)的技術(shù)，它需要幾天的時(shí)間才能獲得陽性的結(jié)果；而且，已經(jīng)給予抗菌藥物治療的患者，培養(yǎng)可能是陰性的。
        為了解決這些問題，更多的快速微生物診斷技術(shù)發(fā)展出來，包括聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）、合并或不合并電噴霧離子化的質(zhì)譜。這些技術(shù)可以縮短針對(duì)性治療的時(shí)間、縮短住院時(shí)間、減少住院花費(fèi)，在不久的將來可能會(huì)得到更廣泛地應(yīng)用。
    抗菌藥物治療
        1. 經(jīng)驗(yàn)治療 被廣泛接受的觀點(diǎn)認(rèn)為，一旦感染明確，應(yīng)盡可能給予抗菌藥物治療，但是缺乏隨機(jī)的數(shù)據(jù)和倫理學(xué)依據(jù)，而且大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自于觀察性研究。 目前對(duì)于重癥患者經(jīng)驗(yàn)治療的獲益仍然存在聯(lián)合治療還是單藥治療的爭(zhēng)議。聯(lián)合治療有有利和不利的因素。有利的因素有：體外的聯(lián)合可以提高殺菌能力，例如粘菌素和糖肽類聯(lián)合（萬古霉素或替考拉寧）表現(xiàn)出對(duì)于多重耐藥（MDR）革蘭陰性桿菌，特別是鮑曼不動(dòng)桿菌體外具有協(xié)同。然而臨床研究沒有證明對(duì)于預(yù)后有效，這對(duì)于聯(lián)合治療相比于單藥治療的重要性而言是一個(gè)疑問。另一方面的有利因素是可以提供更廣泛的抗菌譜。 聯(lián)合治療一個(gè)比較重要的潛在不利因素是增加了藥物的毒性，特別是氨基糖苷類。增加耐藥菌或真菌「超級(jí)感染」的風(fēng)險(xiǎn)是另一個(gè)潛在的不利因素。此外，還增加了治療費(fèi)用。如果縮短住院時(shí)間和改善患者預(yù)后可以作為補(bǔ)償?shù)脑挘敲椿ㄙM(fèi)的增加是可以接受的。 多項(xiàng)研究比對(duì)了不同的抗菌藥物單藥或者聯(lián)合治療策略，但是重要的是，這些策略的人群不同，很難評(píng)估其結(jié)果。此外，病情嚴(yán)重程度對(duì)比較兩種策略具有重要意義。而且，單藥還是聯(lián)合與選擇的藥物對(duì)病原生物的活性有關(guān)，但是在這些研究中很少評(píng)估。 在目前的指南中，聯(lián)合治療建議用于伴隨中性粒細(xì)胞減少的膿毒癥、MDR 導(dǎo)致的感染、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)感染、膿毒癥休克。一般來說，究竟聯(lián)合還是單藥取決于患者個(gè)體狀況，例如致病微生物、合并的其他疾病、當(dāng)?shù)氐奈⑸锖湍退幪攸c(diǎn)。
        2. 升 - 降階梯 抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)治療基于以下兩種因素：（1）判斷可能藥物具有「正常的敏感性」并且在病原學(xué)明確后可能需要使用二線藥物升階梯。（2）基于當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)判斷，感染的微生物可能為 MDR，可能在病原學(xué)和藥物敏感性明確后升階梯。在 ICU 為了確保可能的致病菌都在初始得到覆蓋，常常是基于第二種原因。實(shí)際上通常只有 30% 的抗菌藥物用于明確治療。在許多 ICU，50% 以上的分離菌對(duì)至少一種抗菌藥物耐藥，經(jīng)驗(yàn)性治療在這些地方會(huì)廣譜聯(lián)合使用來確保覆蓋可能的病原。一旦敏感性明確，應(yīng)根據(jù)抗菌譜降階梯，盡管 Vincent 在 Critical Care 上發(fā)表的研究表明實(shí)際上僅僅 <50% 的病例中降階梯是可行的。該研究中對(duì)于重癥患者不同組別間預(yù)后的影響是有沖突的。 一項(xiàng)納入 493 項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述表明，沒有有效證據(jù)證明降階梯對(duì)于成人膿毒癥患者是有效和安全的。然而，在「抗菌藥物管理」計(jì)劃的背景下，降階梯應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)，只要有可能就需要優(yōu)化抗菌藥物的使用。
        3. 停藥時(shí)機(jī) 延長(zhǎng)抗菌藥物的療程與 MDR 病原的篩選和擴(kuò)散、毒性風(fēng)險(xiǎn)增加、更高的花費(fèi)相關(guān)，但是療程過短可以導(dǎo)致細(xì)菌根除失敗和復(fù)發(fā)。目前的指南建議 7～10 的療程，除非有預(yù)后的不良因素（例如，初始治療失敗、感染灶未引流）。金黃色葡萄球菌或銅綠假單胞菌的感染應(yīng)長(zhǎng)療程以避免治療失敗、早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥。除軍團(tuán)菌外的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）對(duì)于有效果的患者治療不應(yīng)超過 8 天，侵襲性腹腔感染的患者處理得當(dāng)?shù)脑挷粦?yīng)超過 7 天，甚至當(dāng)感染灶控制后可采用 4 天的療程。判斷抗菌藥物的療程需要根據(jù)患者個(gè)體化（比如疾病的嚴(yán)重程度、臨床應(yīng)答）、感染類型（如原發(fā)灶的控制，例如骨感染等深部感染、MDR 病原）和診斷工具的使用（如臨床 / 實(shí)驗(yàn)室評(píng)分、生物標(biāo)志物）。當(dāng)感染源頭得到控制，大部分 ICU 的患者 8 天療程是足夠的。 生物標(biāo)志物有助于確定何時(shí)停用抗菌藥物。PCT 是一個(gè) 116 個(gè)氨基酸的多肽，與炎癥反應(yīng)和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，在感染和膿毒癥期間會(huì)升高。然后，在一些非膿毒癥條件下或者已經(jīng)由微生物證實(shí)的細(xì)菌感染發(fā)生時(shí) PCT 仍為低水平，特別在感染過程是局限性的時(shí)候。然而，PCT 在感染控制后下降很快，因此在疾病過程中 PCT 代謝情況可用于決定停藥時(shí)機(jī)。目前仍沒有判斷停藥時(shí)機(jī)的 PCT 折點(diǎn)。在病情穩(wěn)定的病人中，<0.5>80% 可作為停藥的閾值。
    劑量問題
        1. 藥效 / 藥代動(dòng)力學(xué) 重癥患者多種 PK 影響因素會(huì)改變，會(huì)嚴(yán)重影響抗菌藥物劑量達(dá)標(biāo)。
        2. 靶位滲透 因?yàn)槎鄶?shù)感染發(fā)生在組織間隙，而實(shí)際上藥物濃度測(cè)定的是血漿濃度，通常僅僅作為感染部位真實(shí)濃度的反應(yīng)，可能會(huì)過度或不足評(píng)估真實(shí)的間隙組織液中的濃度。重癥患者微循環(huán)障礙會(huì)妨礙靶位的滲透。
        3. 清除率 許多因素會(huì)影響親水性藥物的腎清除率。低蛋白血癥患者可以增加高蛋白結(jié)合率藥物的清除。高排低阻的膿毒癥患者中，腎清除率可能會(huì)由于腎灌注量的增加而增加，甚至達(dá)到正常值三倍，盡管病人對(duì)抗菌藥物敏感仍會(huì)導(dǎo)致治療失敗。
        4. 分布容積（Vd） 多種因素可增加血管外滲透，增加親水性藥物的 Vd。包括與 Vd 相關(guān)的液體復(fù)蘇、疾病進(jìn)展導(dǎo)致的生理紊亂。 近期，對(duì)于抗菌藥物 PK 了解的發(fā)展主要是基于親水性藥物。親水性藥物（如β內(nèi)酰胺、氨基糖苷、糖肽類、脂肽類）組織分布受限于胞外空間，清除主要通過腎臟機(jī)制。相對(duì)的，親脂性藥物（如氟喹諾酮、甘氨酰環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、林可酰胺、甲硝唑、鏈陽霉素、四環(huán)素類）組織分布一般包括胞外的滲透和肝清除。這些因素在膿毒癥患者中是非常重要的，親水性需要增加負(fù)荷劑量以確保盡早達(dá)到足夠的治療濃度。對(duì)于親脂性的藥物，增加負(fù)荷濃度是不需要的，劑量調(diào)整通常僅限于嚴(yán)重肝衰的時(shí)候。 抗菌藥物對(duì)于細(xì)菌的殺菌特點(diǎn)分為時(shí)間依賴性和濃度依賴性。時(shí)間依賴性藥物，如β內(nèi)酰胺和糖肽類，殺菌效力在藥物濃度維持在 MIC 以上時(shí)最高；相應(yīng)地，濃度依賴性藥物，如氨基糖苷、氟喹諾酮，殺菌效力在峰濃度超過 MIC 數(shù)倍（8～10）時(shí)最高。 在一項(xiàng)前瞻性的多國時(shí)點(diǎn)患病率研究中，361 例患者中 248 例進(jìn)行了感染的治療，16% 沒有達(dá)到游離藥物濃度超過 MIC，在這些患者中 32% 可能預(yù)后不佳。這些數(shù)據(jù)提示了一個(gè)重要的問題，在重癥患者中應(yīng)改變傳統(tǒng)的「一個(gè)劑量適合所有人」的策略，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體的生理情況采用個(gè)體化的劑量。另一個(gè)重要的方面，是這些變化是不可預(yù)測(cè)的，測(cè)量藥物的濃度可以提高劑量的達(dá)標(biāo)率。
        5. β內(nèi)酰胺的劑量 β內(nèi)酰胺是時(shí)間依賴性抗菌藥物。一些研究表明在膿毒癥患者和非重癥患者都用標(biāo)準(zhǔn)劑量是不適宜的，特別是針對(duì)一些難治的菌株，比如銅綠假單胞菌。為了提高治療目標(biāo)，β內(nèi)酰胺可以提高劑量、增加給藥頻次、增加或持續(xù)輸注。在這些觀點(diǎn)中，持續(xù)輸注通常用于重癥患者，并且一再重復(fù)表明和標(biāo)準(zhǔn)間斷策略谷濃度相比，可以達(dá)到更高的穩(wěn)態(tài)濃度，盡管對(duì)于預(yù)后的獲益還沒有明確證實(shí)。 有意思的是，對(duì)于難治菌株，即便持續(xù)輸注濃度仍然會(huì)低于 MIC，特別是高腎臟消除的藥物在高肌酐清除率的患者中使用時(shí)。重要的是，β內(nèi)酰胺的神經(jīng)毒性和藥物濃度與臨床神經(jīng)功能惡化相關(guān)。因此，確保濃度在治療范圍是非常重要的。
        6. 氨基糖苷類的劑量 氨基糖苷類峰濃度需要達(dá)到菌株 MIC 的 8～10 倍，而谷濃度需要低（高濃度與毒性相關(guān)）。由于 Vd 和腎清除的改變，氨基糖苷在膿毒癥患者中，PK 會(huì)發(fā)生變化導(dǎo)致峰濃度不足，特別是在膿毒癥休克的患者中。 氨基糖苷的劑量應(yīng)重新審視。例如，阿米卡星的建議負(fù)荷劑量為 15～20 mg/kg，但是即便是該劑量在一些患者中仍不夠高。在一個(gè) 80 例患者的多中心研究中，阿米卡星 25 mg/kg 僅僅 70% 的患者峰濃度適當(dāng)，相似的結(jié)果在一個(gè) 146 例患者的觀察試驗(yàn)中也可以發(fā)現(xiàn)，高液體平衡而濃度達(dá)標(biāo)率低，這強(qiáng)調(diào)了氨基糖苷 Vd 的變化。重要的是，在兩個(gè)試驗(yàn)中，達(dá)到中毒谷濃度很少見到。 當(dāng)治療氨基糖苷類中介的 MDR 病原菌時(shí)，需要達(dá)到相當(dāng)高的峰濃度，采用極高濃度的氨基糖苷高流速（50 ml/kg/min）持續(xù)靜脈 - 靜脈血液濾過有助于達(dá)到適宜的峰濃度同時(shí)最大程度降低毒性，更重要的是，可以每日給藥，以便增加該藥物的暴露提高殺菌效果。
        7. 肥胖患者的劑量 肥胖患者具有不同的蛋白、以水為基礎(chǔ)的組織（例如肌肉）、以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的組織（例如脂肪）分布。這些患者有更高的血容量、心輸出量，并且周圍組織灌注量少。這些因素可以導(dǎo)致 Vd 和藥物清除率的不同，需要不同的劑量來達(dá)到與非肥胖患者相同的濃度。 一般來說對(duì)于抗菌藥物，最重要的代謝途徑是腎臟，準(zhǔn)確的腎小球?yàn)V過率或肌酐清除率可以有效的預(yù)測(cè)藥物在肥胖患者中的清除。許多方程，比如 Cockroft-Gault 和 MDRD（Modified Diet in Renal Disease equations）方程在極端體重情況下不太適用，而一些不常用的方程，例如 Salazar- Corcoran 方程可用于尿液收集無法實(shí)施時(shí)作為替代。 對(duì)于氨基糖苷，校正體重（adjusted body weight，ABW）被認(rèn)為是 Vd 最佳的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而清除率與半衰期類似是多變的。對(duì)于糖肽類，總體重（total body weight，TBW）是最準(zhǔn)確的 Vd 和清除率預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)于β內(nèi)酰胺，缺乏共識(shí)，但是使用瘦體重（lean body weight，LBW）描述 Vd，使用肌酐清除率描述藥物清除是貌似合理的指標(biāo)。對(duì)于喹諾酮，資料尚不清楚，但是 LBW 對(duì)于左氧氟沙星似乎是比較合適的描述 Vd 的指標(biāo)，而 LBW 或 TBW 似乎更適用于環(huán)丙沙星。對(duì)于利奈唑胺，沒有有效的資料提供強(qiáng)烈建議來調(diào)整肥胖患者的劑量，盡管 PK 的不同認(rèn)為是可能存在的。對(duì)于達(dá)托霉素，TBW 與 Vd 和藥物清除率改變相關(guān)。
        8. 體外治療期間的劑量 腎臟替代治療（RRT）可以通過擴(kuò)散（血液透析）、對(duì)流（血液濾過）或兩者組合（血液透析濾過）。可以分為連續(xù)（CRRT）或間歇式。有許多關(guān)于 CRRT 期間抗菌藥物劑量調(diào)整的文章，但是很少有接受間歇式 RRT 的重癥患者的研究。間歇式 RRT 的特別問題是藥物的清除在 24 h 內(nèi)是不一致的。這種不一致對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物是一個(gè)很大的問題，可以導(dǎo)致高清除率的藥物劑量不調(diào)整的話，在一天內(nèi)藥物劑量會(huì)非常低或非常高，導(dǎo)致治療失敗和毒性反應(yīng)。 親水性的藥物通常經(jīng)腎清除，常可以被透析清除。大分子（>1000 Da），例如萬古霉素，很難被透析清除，盡管高通量過濾器可以增加這些藥物的清除。小分子，例如β內(nèi)酰胺和氨基糖苷類，很大程度上可以被血液透析清除，盡管通常低于正常的腎功能。蛋白結(jié)合是影響高蛋白結(jié)合率藥物清除的重要原因，例如替考拉寧、苯唑西林、頭孢曲松，蛋白結(jié)合的部分不能被清除。最后，具有較大 Vd 的藥物，通常較少分布在血管腔內(nèi)，較少會(huì)被清除。例如，喹諾酮類相對(duì)來說 Vd 大于β內(nèi)酰胺和氨基糖苷類。 重癥血液透析患者的臨床 PK 和劑量數(shù)據(jù)缺失，有價(jià)值的資料可以從體外 RRT 模型獲得。試驗(yàn)表明，透析流量是影響血液透析藥物清除的因素。需要更多的資料來改善血液透析的劑量作為次優(yōu)的策略來達(dá)到重癥 CRRT 患者的目標(biāo)濃度，對(duì)于間歇性 RRT，也是如此。 在體外膜式氧合（ECMO）治療期間常要求使用抗菌藥物，然而，很少有資料談到 ECMO 期間的抗菌藥物使用。ECMO 主要的挑戰(zhàn)是增加了 Vd，并且降低了藥物清除，盡管這種改變?nèi)晕疵鞔_。在 ECMO 期間由于循環(huán)本身（相關(guān)藥物被固定）和 / 或與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)（血管擴(kuò)張和毛細(xì)血管滲漏）相關(guān)，會(huì)進(jìn)一步改變藥物的濃度。 美羅培南、哌拉西林、萬古霉素的 Vd 和清除在接受 ECMO 成人患者和對(duì)照組中相似，表明 ECMO 可能不會(huì)顯著影響抗菌藥物 PK。 在該綜述中，還用較大篇幅介紹了 VAP 這種特殊狀況的抗菌藥物使用，以及在研究各期臨床試驗(yàn)中的新的抗菌藥物，以及非抗菌藥物的輔助治療。限于本文篇幅，不再編譯。有興趣的讀者可以查閱原文。