2021年1月7日，英國醫(yī)療與健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布消息，有證據(jù)表明，線粒體突變患者中氨基糖苷相關(guān)耳毒性的風(fēng)險增加，包括患者的氨基糖苷血清水平在推薦范圍內(nèi)的情況。這些線粒體突變罕見，外顯率不確定。基因檢測不應(yīng)推遲急需的氨基糖苷類藥物治療，但可以考慮，尤其是在開始反復(fù)或長期治療前。
給醫(yī)務(wù)人員的建議
* 氨基糖苷類藥物的使用可導(dǎo)致罕見的耳毒性病例；一些證據(jù)表明線粒體突變（尤其是m.1555A>G突變）與這種耳毒性的風(fēng)險增加有關(guān)。
* 有些病例報告了線粒體突變患者的耳毒性，這些患者的氨基糖苷血清水平在推薦范圍內(nèi)。
* 這些線粒體突變罕見，所觀察到的耳毒性效應(yīng)增加的外顯率未知。
* 考慮在患者中進(jìn)行基因檢測的必要性，尤其是那些在需要反復(fù)或長期使用氨基糖苷治療的患者中，但不得為進(jìn)行檢測而推遲緊急治療。
* 在易感突變患者中做出處方?jīng)Q策時，請考慮氨基糖苷類藥物治療的必要性與其他可用選擇。
* 為盡量減少包括耳毒性在內(nèi)的不良事件風(fēng)險，建議對所有患者持續(xù)監(jiān)測（治療前、治療中和治療后）腎功能（血清肌酐、肌酐清除率）和聽覺功能以及肝臟和實(shí)驗室指標(biāo)。
* 建議已知線粒體突變或有耳毒性家族史的患者在使用氨基糖苷類藥物前應(yīng)告知醫(yī)師或藥師。
氨基糖苷類藥物耳毒性風(fēng)險提示
氨基糖苷是廣譜殺菌抗生素。包括慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素和新霉素。氨基糖苷類藥物的治療窗較窄，可產(chǎn)生毒性，包括腎毒性和耳毒性，其可導(dǎo)致永久性聽力損失。這種效應(yīng)與治療的劑量和持續(xù)時間有關(guān)，并因腎臟或肝臟損害或兩者兼有而加劇，在老年人和新生兒中更可能發(fā)生。
為降低全身用氨基糖苷類藥物的耳毒性風(fēng)險，建議定期進(jìn)行血清濃度監(jiān)測，以維持氨基糖苷水平低于耳蝸-前庭系統(tǒng)的毒性閾值。每種藥物的產(chǎn)品信息均提供了毒性閾值方面的劑量考慮和建議。對于有其他危險因素的患者，聽覺、前庭和腎功能的評估尤為必要。
線粒體突變與氨基糖苷耳毒性評估
2020年，出于線粒體突變對氨基糖苷類藥物耳毒性風(fēng)險影響方面的擔(dān)憂，MHRA進(jìn)行了一項安全性評估。MHRA檢索到多項已發(fā)表的流行病學(xué)研究表明，在m.1555A>G突變的患者中給予氨基糖苷類藥物發(fā)生耳聾的風(fēng)險增加。也有m.1555A>G患者在推薦血清水平內(nèi)使用氨基糖苷發(fā)生耳聾的病例報道。一些病例與母親有耳聾病史和/或線粒體突變有關(guān)。
盡管未發(fā)現(xiàn)新霉素、慶大霉素、阿米卡星或妥布霉素外用制劑的病例，但基于共同的作用機(jī)制，在毒性部位（耳部）使用新霉素和其他氨基糖苷類藥物有可能產(chǎn)生類似效應(yīng)。m.1555A>G突變是最常見的線粒體DNA（mtDNA）突變，在一般人群中估計患病率為0.2％1。該突變與感音神經(jīng)性耳聾有關(guān)，并發(fā)生于母系遺傳性耳聾的家庭中。
對于母親有耳聾病史和/或線粒體突變且需要氨基糖苷治療的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)遵循當(dāng)?shù)氐木€粒體突變篩查指南。基因篩查可能特別適用于需要反復(fù)或長期使用氨基糖苷類藥物治療且耳毒性風(fēng)險增加的患者。
證據(jù)和案例報告
MHRA的評估集中于4項關(guān)鍵的流行病學(xué)研究2,3,4，這些研究報告了線粒體突變與使用氨基糖苷類藥物引起耳聾風(fēng)險增加之間的關(guān)聯(lián)。此外，從醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了10例表明該毒性的病例報告。合理的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)一步支持了這一證據(jù)，其中突變的線粒體核糖體更類似于細(xì)菌核糖體，可能為氨基糖苷提供結(jié)合位點(diǎn)；這一效應(yīng)已在生化試驗中得到證實(shí)5。
盡管由于線粒體突變的罕見性，許多流行病學(xué)研究的統(tǒng)計功效比較低，但認(rèn)為證據(jù)足以更新存在全身吸收或在毒性部位（耳部）使用的氨基糖苷類藥品的產(chǎn)品信息。產(chǎn)品信息將進(jìn)行更新，以包括已知線粒體突變的患者潛在的耳毒性風(fēng)險增加的警告。若患者知曉（或認(rèn)為自己有）線粒體疾病，則患者信息手冊（patient information leaflet）會要求患者在使用該藥物之前與其醫(yī)師或藥師溝通。
這些線粒體突變罕見，所觀察到的耳毒性效應(yīng)增加的外顯率未知。對于已知有易感突變的患者，在處方時必須考慮氨基糖苷類藥物治療的必要性和可用的替代治療方案，這一點(diǎn)非常重要。
