英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）2021年3月24日發(fā)布信息，警示苯達莫司汀（bendamustine，商品名：Levact）的非黑色素瘤皮膚癌和進行性多灶性腦白質(zhì)病（progressive multifocal encephalopathy，PML）風(fēng)險。
給醫(yī)務(wù)人員的建議
* 臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在使用含苯達莫司汀治療方案的患者中，非黑色素瘤皮膚癌（基底細胞癌和鱗狀細胞癌）的風(fēng)險較基線水平相比有所上升；
* 應(yīng)定期給使用含苯達莫司汀治療方案的患者進行皮膚檢查，尤其當患者具有以下皮膚癌危險因素時：膚色較淺；皮膚易曬傷、長雀斑和膚色變紅；有大量的痣；有皮膚癌病史或家族史；
* 使用含苯達莫司汀治療方案的患者中，有十分罕見的PML病例報告，患者通常還聯(lián)合使用了利妥昔單抗和奧比妥珠單抗（obinutuzumab）；
* 當苯達莫司汀用藥患者出現(xiàn)新的神經(jīng)、認知或行為方面的癥狀或體征，或已有的癥狀或體征出現(xiàn)惡化時，應(yīng)考慮PML的鑒別診斷；
* 如果懷疑PML，應(yīng)對患者開展適宜的診斷評估，并暫停苯達莫司汀的使用直到排除PML；
* 通過黃卡系統(tǒng)報告懷疑與苯達莫司汀有關(guān)的藥品不良反應(yīng)。
非黑色素瘤皮膚癌和PML評估
苯達莫司汀是一種抗癌藥，用于治療某些類型的慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤（完整的適應(yīng)癥見“背景信息”）。
受原患疾病和年齡的影響，使用苯達莫司汀治療的患者本身就具有較高的非黑色素瘤皮膚癌發(fā)生風(fēng)險。盡管如此，兩項臨床試驗（BRIGHT試驗、GALLIUM試驗）發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，與使用其他淋巴瘤治療方案的患者相比，使用含苯達莫司汀治療方案的患者中，非黑色素瘤皮膚癌的病例數(shù)量更多。
歐洲的一項安全性數(shù)據(jù)分析建議在苯達莫司汀的產(chǎn)品特性概要（Summary of Product Characteristics）中增加上述風(fēng)險提示，并增加定期監(jiān)測患者皮膚情況的提醒。同時在患者用藥說明（Patient Information Leaflet）中增加一旦出現(xiàn)可疑皮膚改變應(yīng)聯(lián)系醫(yī)生的提醒。患者和醫(yī)生在討論有關(guān)問題時，可參考NHS網(wǎng)站上有關(guān)痣的改變的信息。
此外，在使用含苯達莫司汀治療方案的患者中還報告了十分罕見的PML病例。雖然資料顯示所有患者都同時合并使用了其他藥物，但大部分患者的PML和苯達莫司汀的使用有明確的時間關(guān)聯(lián)性，因此可合理認為苯達莫司汀的使用提高了PML的發(fā)生風(fēng)險。此類風(fēng)險已經(jīng)增加到SmPC中，應(yīng)指導(dǎo)患者去閱讀PIL，了解有關(guān)PML癥狀和體征的信息。
如果懷疑PML，應(yīng)暫停使用苯達莫司汀直至排除PML。PML的評估方法包括但不限于：腦部磁共振成像（MRI）、腰椎穿刺（腦脊液John Cunningham病毒DNA檢查）。
非黑色素瘤皮膚癌：臨床試驗證據(jù)
BRIGHT試驗是一項已完成的、針對晚期惰性非霍奇金淋巴瘤或套細胞淋巴瘤的一線治療方案的III期、開放標簽、隨機分組、平行對照試驗。該試驗比較了接受苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療、以及接受其他化療方案（R-CHOP/R-CVP）治療的患者的結(jié)局。
在該試驗中，苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗組的221例患者中報告了14例（6.3%）鱗狀細胞癌或基底細胞癌，R-CHOP/R-CVP治療組的215例患者中報告了5例（2.3%）鱗狀細胞癌或基底細胞癌。
GALLIUM試驗是一項針對既往未經(jīng)治療的濾泡性淋巴瘤患者（1至3a級；III或IV期）的開放標簽、隨機分組、平行對照試驗。該試驗比較了接受奧比妥珠單抗或利妥昔單抗聯(lián)合以苯達莫司汀為主的化療方案或其他化療方案（R-CHOP/R-CVP）的患者的結(jié)局情況。
該試驗分析了首次服用研究藥物6個月后發(fā)生的所有惡性腫瘤。苯達莫司汀組的676例患者中有16例（2.4%）發(fā)生基底細胞癌，而CHOP/CVP組的513例患者中有1例發(fā)生基底細胞癌。苯達莫司汀組鱗狀細胞癌的報告也有所增加，而CHOP / CVP組無鱗狀細胞癌的報告。
PML病例
歐洲的安全性數(shù)據(jù)分析還發(fā)現(xiàn)，使用含苯達莫司汀治療方案的患者中，PML的報告有所增加。在分析期間（2018年1月7日至2020年1月6日），全球共報告了42例PML病例，其中11例死亡。而上一時段（2017年1月7日至2018年1月6日）只有9例。
所有患者均同時使用了其他藥物，大多數(shù)患者在接受苯達莫司汀治療的同時，還接受了利妥昔單抗或奧比妥珠單抗治療。然而，大部分患者的PML和苯達莫司汀的使用有明確的時間關(guān)聯(lián)性。在其中的31例患者中，含苯達莫司汀治療是發(fā)病前的最近一次治療。
由此認為苯達莫司汀在PML的發(fā)展中可能發(fā)揮了作用。苯達莫司汀可導(dǎo)致長時間的淋巴細胞減少和CD4陽性T細胞耗竭。當其與利妥昔單抗聯(lián)合使用時，這種作用更為明顯。
背景信息
在英國，苯達莫司汀的獲批適應(yīng)癥為：
* 不宜采用氟達拉濱聯(lián)合化療方案的慢性淋巴細胞白血病（Binet B或C期）患者的一線治療；
* 在利妥昔單抗或含利妥昔單抗治療期間或治療后6個月病情進展的惰性非霍奇金淋巴瘤患者的單藥治療；
* 與潑尼松聯(lián)合用藥，用于65歲以上不適合開展自體干細胞移植、且診斷時臨床上具有神經(jīng)癥狀因此不宜使用沙利度胺或硼替佐米的多發(fā)性骨髓瘤患者（Durie-Salmon II期進展或III期）的一線治療。
