傳承與堅(jiān)守 | 情懷與夢想

     由中國抗癌協(xié)會主辦，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、重慶抗癌協(xié)會承辦，國際抗癌聯(lián)盟(UICC)、中國整合醫(yī)學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略研究院協(xié)辦的2019中國腫瘤學(xué)大會(CCO)將于2019年8月17日在重慶國際博覽中心盛大啟幕。今天，胖熊帶領(lǐng)大家提前去感受一下中外院士論壇專場，看看有哪些亮點(diǎn)內(nèi)容值得期待……

樊代明院士：醫(yī)學(xué)文化的重塑

       現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展出現(xiàn)了三個偏向：一是醫(yī)學(xué)研究一味地向技術(shù)發(fā)展，一味地向微觀滲透，導(dǎo)致了專業(yè)過度分化Over Specialization；專科過度細(xì)劃Over Divisions；醫(yī)學(xué)知識碎片化Fragmented Knowledge，即O2F1。二是醫(yī)學(xué)以治病為主演變成了等待醫(yī)學(xué)和對抗醫(yī)學(xué)。三是醫(yī)學(xué)異化，過度考慮醫(yī)學(xué)和醫(yī)生的作用，把某些生命的自然過程和身體的自然變化都當(dāng)成疾病進(jìn)行過度干預(yù)。
       導(dǎo)致上述情況有各種原因，最重要的是要改變或重塑現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)文化。目前在醫(yī)學(xué)研究和實(shí)踐中存在的文化問題是：1、科技對人體的研究已走得很遠(yuǎn)，但對生命本質(zhì)的研究還十分滯后，所以有些魂不附體；2、人類文化（包括醫(yī)學(xué)文化）已形成發(fā)展了幾千年（比如歐洲文化、印度文化、中國文化），但我們現(xiàn)在是用只有幾百年的單域文化（比如醫(yī)學(xué)倫理文化）去統(tǒng)攬，所以有些力不從心；3、目前的疾病譜已發(fā)生了根本變化，我們依然在用單一且簡單的方法去研究，有些事與愿違。
我們必須下大力氣逐漸重塑醫(yī)學(xué)文化。醫(yī)學(xué)技術(shù)本身實(shí)際上是沒有目的的，它既可救人，也可殺人，而且有時是不知不覺的后果，我們需要正確的醫(yī)學(xué)文化來引領(lǐng)。
      一、堅(jiān)持醫(yī)學(xué)的人文性：人文是文化在人性研究中的最高境界，其功能是保障生命的安全、生命的重要性和尊嚴(yán)。人性最基本要求有兩個：一是追求幸福，一是追求不朽，希望長生不老。事實(shí)上生物體要不朽是不可能的。人也一樣，花開花落，潮起潮落，萬事萬物，無不如此。乃自然之必然。可是現(xiàn)在單域的醫(yī)學(xué)倫理文化并不承認(rèn)人會壽終正寢，于是用技術(shù)去干預(yù)死亡。技術(shù)上干預(yù)死亡不對，我們可以應(yīng)用一些理念來滿足人類對不朽的渴望。1、物質(zhì)不朽論；2、生物不朽論；3、社會不朽論；4、精神不朽論。
       過去，中西方的祭祀習(xí)俗都充分考慮了生命的神圣和尊嚴(yán)。時下很多醫(yī)院專門開設(shè)的安寧醫(yī)護(hù)，充分考慮到家屬的情感和醫(yī)護(hù)人員對亡者的臨終關(guān)懷，事實(shí)上這是對醫(yī)學(xué)文化（祭祀文化）的一種重塑。
       二、堅(jiān)持人體的整體性：人體是一個完整的生物體，生命是以整體形式存在的。可以對人體進(jìn)行分部分段分時研究，但研究結(jié)果一定要與整體相聯(lián)系，為整體服務(wù)。不同層次的研究結(jié)果與整體有相同性，更有不同性。一味向微觀發(fā)展，最后回不到整體。比如人類基因組完成，當(dāng)時認(rèn)為會為解決人類健康作出劃時代貢獻(xiàn)，甚至基因算命，可至今對人體疾病防治貢獻(xiàn)甚少。目前臨床上專業(yè)過度分化、專科過度細(xì)劃、醫(yī)學(xué)知識碎片化O2F1帶來的不良后果已顯而易見、隨處可見。愛因斯坦早就說過，理論物理學(xué)所追求的純粹性、明晰性及精準(zhǔn)性，是以犧牲完整性作為代價的。
       三、堅(jiān)持生命的復(fù)雜性：生命具有極大的復(fù)雜性，局部、瞬時的研究結(jié)果有時不能完全，甚至完全不能解釋生命的過程和本質(zhì)，也不可能完全成為拯救生命的良方妙藥。與死人相比，活人具有軀體、生命和意識；死人只有軀體，但無生命和意識存在；植物人有軀體生命，但無意識。
      四、堅(jiān)持研究的真實(shí)性：現(xiàn)在的研究方法和研究結(jié)果，一般都有嚴(yán)格的科學(xué)性，但醫(yī)學(xué)具有特殊性和獨(dú)特性，所以對研究方法和結(jié)果要辯證地看，全面去看，從抽樣研究到全樣研究、從循證醫(yī)學(xué)到知證醫(yī)學(xué)、從邏輯性到因果性、從前瞻性到回顧性。
       我們提倡堅(jiān)持醫(yī)學(xué)的人文性、人體的整體性、生命的復(fù)雜性和研究的真實(shí)性。光這四個堅(jiān)持不夠，而且是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。希望大家努力去分析醫(yī)學(xué)文化的現(xiàn)狀，從中找出其中的利弊，找出積極因素，為重塑醫(yī)學(xué)文化奠定基礎(chǔ)。
       其實(shí)人類只重視科學(xué)民主兩個先生是不夠的，五四時期還提出引進(jìn)一個穆姑娘（Miss Moral），就是道德，當(dāng)然我們不能只考慮西方的道德，那樣容易走向全盤西化。我個人認(rèn)為光是道德還不夠，把穆姑娘放大一點(diǎn)應(yīng)該是文化。中國文化博大精深，我們要有文化自信。但是，中國文化要有科學(xué)和民主的文化來充實(shí)與支撐，科學(xué)與民主也需要中國文化來規(guī)范及引領(lǐng)，我認(rèn)為這就是75位諾獎得主為什么提出要回到2500年前向孔子討教的原因，也就是科學(xué)民主發(fā)展到今天需要正確文化的重塑。醫(yī)學(xué)也是如此，醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展到今天，已非常發(fā)達(dá)，但能否給人類帶來幸福，需要醫(yī)學(xué)文化來引領(lǐng)，而這個醫(yī)學(xué)文化就是要以人為本、天人合一、緊跟科學(xué)前沿、考慮大眾福祉，滿足健康需要的重塑后的新型醫(yī)學(xué)文化。

湯釗猷：試論中醫(yī)理念與西醫(yī)技術(shù)的整合  

       現(xiàn)代醫(yī)學(xué)功績卓著，但非十全十美；癌癥研究進(jìn)展明顯，也未獲全勝。最近良渚古城遺址進(jìn)入世界遺產(chǎn)名錄，意義非凡，證明中華文明與其他古文明一樣久遠(yuǎn)，且從未中斷。習(xí)近平總書記指出“文化自信是一個國家、一個民族發(fā)展中更基本、更深沉、更持久的力量”。中國崛起證明中華文明是中國在政治和經(jīng)濟(jì)上形成特色的重要背景。醫(yī)學(xué)是人文與科技結(jié)合的學(xué)科，是否也可能通過洋為中用+中華文明而形成中國新醫(yī)學(xué)呢。
       筆者是外科醫(yī)生，然而家母的闌尾炎穿孔彌漫性腹膜炎、內(nèi)子的急性壞死性胰腺炎和家兄的需作氣管切開的肺炎，均通過中西醫(yī)結(jié)合治療免除手術(shù)而愈，提示中西醫(yī)結(jié)合值得探索。由于歷史的發(fā)展，西醫(yī)在局部與微觀方面遠(yuǎn)勝于中醫(yī)，而中醫(yī)則在整體和宏觀方面勝于西醫(yī)，二者可以互補(bǔ)長短。由于西醫(yī)多沒有學(xué)過中醫(yī)，作為第一步，也許西醫(yī)技術(shù)+中醫(yī)理念值得探索。
       中醫(yī)理念基本上概括在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，它與老子、孔子、孫子等的思維一脈相承。早年毛澤東已提出：中國醫(yī)藥學(xué)是一個偉大的寶庫；西醫(yī)要跟中醫(yī)學(xué)，以便中西醫(yī)結(jié)合，有統(tǒng)一的中國新醫(yī)學(xué)。錢學(xué)森也指出：中醫(yī)的特點(diǎn)在于從整體從系統(tǒng)來看問題。屠呦呦獲諾獎掀起中藥尋寶熱，筆者以為中醫(yī)理念可能是更為重要的，因?yàn)樗侵腥A文明精髓在醫(yī)學(xué)上的體現(xiàn)。拙著《西學(xué)中，創(chuàng)中國新醫(yī)學(xué)》中曾羅列中西醫(yī)可能整合的12個方面，僅略示數(shù)例。
       1、部與整體整合。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“陰陽”總領(lǐng)全局，無論養(yǎng)生、診斷與治療均強(qiáng)調(diào)陰陽。陰陽是事物對立統(tǒng)一的概括，如天與地、局部與整體…；提倡全面、一分為二、動態(tài)地看問題。中醫(yī)整體理念+西醫(yī)局部精細(xì)應(yīng)可互補(bǔ)。西醫(yī)歷來重視局部，但近年頂尖雜志進(jìn)一步注意到癌癥是全身性疾病，如微環(huán)境和腸道微生物均可影響癌的生長、轉(zhuǎn)移與療效。提示只針對癌（局部）的相關(guān)基因還不夠，需要考慮微環(huán)境與外環(huán)境（全局）。為此在局部消滅腫瘤后，還可考慮用西醫(yī)技術(shù)（不是中醫(yī)中藥）進(jìn)行整體的改造，即近年出現(xiàn)的神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、代謝等干預(yù)。
      2、攻邪與扶正整合。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治，“有余瀉之，不足補(bǔ)之”。過去晚期肝癌常用化療“攻”，后以為加上中藥“攻”會更好，結(jié)果生存期卻縮短；而在化療時用中藥“補(bǔ)”則生存期長。如不用中藥，在放化療（攻邪）的同時，合并免疫治療（混合菌苗）扶正，也看到生存期延長。
       3、堵殺與疏導(dǎo)整合。以疏為主的都江堰，是全球2300年唯一仍在用的水利；而以堵為主的埃及阿斯旺水壩，20年后尼羅河出現(xiàn)嚴(yán)重生態(tài)失衡；筆者又看了1500年仍在用的通濟(jì)堰，以引灌為主，壩高僅2.5米，提示疏堵結(jié)合是可能的。急可用堵，而從長遠(yuǎn)看，疏更能持久。內(nèi)子急性壞死性胰腺炎用中藥“疏導(dǎo)”，免除了手術(shù)。
      4、多益與復(fù)衡整合。中醫(yī)主張“陰平陽秘”，強(qiáng)調(diào)“復(fù)衡”（適度）。《內(nèi)經(jīng)》說“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九；果肉果菜，食療養(yǎng)之；無使過之，傷其正也”。而西醫(yī)常主張“多益”，因此導(dǎo)致“過度”。如化療/抗菌藥主張用足，還要追加；運(yùn)動、保健品（如維生素C/E）也常認(rèn)為越多越好。歷史證明外科的超根治、強(qiáng)化化療等多已淘汰。近期文獻(xiàn)也已注意到“過猶不及”，如發(fā)現(xiàn)用新輔助化療的保乳手術(shù)，局部復(fù)發(fā)多。為此參照中醫(yī)理念來應(yīng)用西醫(yī)技術(shù)，值得探索。
       5、病與治病人整合。科學(xué)進(jìn)步，醫(yī)學(xué)由整體向局部深入，治病變成修理機(jī)器。而中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“精神不進(jìn)，病不可愈”。一例肝癌術(shù)后化療，一年后復(fù)發(fā)再手術(shù)，再復(fù)發(fā)用射頻，5年內(nèi)復(fù)發(fā)4次；而改用干擾素和每天游泳后，卻18年無瘤生存，提示調(diào)動病人自身潛力的重要。實(shí)驗(yàn)證明適度游泳延壽與提高內(nèi)源性多巴胺有關(guān)。
      6、學(xué)關(guān)系人的生老病死、民族盛衰，相信通過百家爭鳴和精細(xì)實(shí)踐，將能梳理出有中國思維的中國新醫(yī)學(xué)以貢獻(xiàn)于世界。

                                                                                         于金明：放射免疫新實(shí)踐
       腫瘤放射治療的發(fā)展經(jīng)歷了傳統(tǒng)放療、精確放療、精準(zhǔn)放療到智慧放療的過程，放療的精度不斷提高，療效不斷改善，損傷逐漸減輕。隨著分子影像引導(dǎo)，免疫靶向聯(lián)合，大數(shù)據(jù)和人工智能的應(yīng)用，放療技術(shù)不斷發(fā)展，這也給放療醫(yī)生發(fā)起了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
       古往今來，多種疾病治愈的最好手段是免疫治療。免疫治療啟動腫瘤微環(huán)境喚醒自身免疫殺死腫瘤細(xì)胞。然而，近期多項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗(yàn)的陰性結(jié)果啟示我們免疫治療在一些腫瘤中有效率低，缺乏有效標(biāo)志物，有不可預(yù)測的毒性反應(yīng)及耐藥性。單藥免疫獲益人群有限，原發(fā)或適應(yīng)性耐藥是免疫治療的最大挑戰(zhàn)。因此，精準(zhǔn)檢測是精準(zhǔn)免疫治療的前提，通過PD-L1/TMB/MSI-H/dmmR/TILs等標(biāo)志物的精準(zhǔn)檢測篩選優(yōu)勢人群進(jìn)行免疫治療。免疫雖好但并非萬能神藥，高齡危重和非適應(yīng)癥者禁用或慎用。NCCN指南指出對于PD-L1高表達(dá)（≥50%）且EGFR/ALK均陰性的NSCLC患者推薦使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
       隨著放療和免疫治療不斷發(fā)展，放療聯(lián)合免疫治療必定是腫瘤臨床發(fā)展方向。放射治療對于免疫來說是一把雙刃劍，既可以激活免疫也可以抑制免疫。放療可誘發(fā)原位疫苗效應(yīng)，重塑腫瘤微環(huán)境，使“冷”腫瘤變?yōu)椤盁帷蹦[瘤。同時，放療可促進(jìn)PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)。放射免疫效應(yīng)包括遠(yuǎn)隔效應(yīng)和記憶效應(yīng)，為放療聯(lián)合免疫治療提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。我們團(tuán)隊(duì)的研究表明SBRT較常規(guī)放療更能激活原發(fā)灶和局部淋巴結(jié)及脾臟的免疫反應(yīng)，放療聯(lián)合抗PD-1治療出現(xiàn)明顯遠(yuǎn)隔效應(yīng)。
       放療聯(lián)合免疫治療目前仍面臨很多問題和挑戰(zhàn)。聯(lián)合治療安全性和毒性如何？聯(lián)合治療的順序？放療劑量和分割方式？照射部位與照射范圍？最適合的免疫聯(lián)合藥物？標(biāo)志物與獲益人群篩選？SBRT較常規(guī)放療可更好的保護(hù)淋巴細(xì)胞，合適的大分割放療更能激活患者的免疫反應(yīng)。臨床前研究表明同步治療優(yōu)于序貫治療，但仍需更多的研究對此進(jìn)行探索和驗(yàn)證。
       目前有大量放療聯(lián)合免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。我院也即將開展早期NSCLC SBRT聯(lián)合免疫治療對比單用SBRT的臨床試驗(yàn)。總的來說，放療技術(shù)不斷進(jìn)步，SBRT等精準(zhǔn)放療的使用不斷增加，而免疫治療引發(fā)了腫瘤治療的革命，兩者聯(lián)合治療是發(fā)展趨勢，期待更多令人振奮的相關(guān)研究結(jié)果可以為腫瘤患者的生存帶來更大的獲益。

郝希山：中國女性乳腺癌篩查和早診早治

       乳腺癌已是我國女性第一高發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅我國婦女的生命健康。

       近百年來，乳腺癌防治在歐美發(fā)達(dá)國家取得了巨大成功。1977年美國抗癌協(xié)會( ACS)發(fā)布首個乳腺癌群體篩查方案后，早期癌的比例大幅上升，乳腺癌治療進(jìn)入了保乳手術(shù)和乳房再造的新時代。不但將乳腺癌5年治愈率提高到90%以上，并且實(shí)現(xiàn)仍可保有乳房的美容效果。WHO指出，通過實(shí)施乳腺群體篩查和早診早治等，使乳腺癌成為可以治愈疾病。世界多項(xiàng)研究結(jié)果均證實(shí)篩查使乳腺癌死亡率降低20%。我國尚無乳腺癌篩查體系，使我國女性乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存率遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家。

       隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及全面建成小康社會，提高乳腺癌防治水平是我們面臨的重要任務(wù)。中國女性乳房不同于西方歐美國家女性，體積普遍偏小，多屬于致密型乳腺，且我國女性乳腺癌發(fā)病高峰年齡起始于40-50歲之間，比西方國家年輕5-10歲。因此制定適合中國女性特點(diǎn)的群體性乳腺癌篩查指南勢在必行。

       中國抗癌協(xié)會協(xié)同國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）組織專家團(tuán)隊(duì)先后主持開展了由原國家衛(wèi)生部牽頭的針對城市婦女為主的中央財政轉(zhuǎn)移支付乳腺癌篩查、針對農(nóng)村婦女的國家重大公共衛(wèi)生“兩癌”篩查項(xiàng)目中的乳腺癌篩查和中國多中心乳腺癌優(yōu)化篩查方案研究三項(xiàng)女性乳腺癌群體篩查項(xiàng)目，覆蓋126萬人。獲取了我國乳腺癌群體篩查的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，特別是多中心乳腺癌優(yōu)化篩查項(xiàng)目獲得了以乳腺X線、乳腺超聲及乳腺觸診三種篩查方法全覆蓋、互盲法、同步進(jìn)行的群體性乳腺癌篩查對照研究數(shù)據(jù)。在分析總結(jié)中國女性乳腺癌篩查數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，參考了歐美及東亞等國的最新乳腺癌篩查指南，并結(jié)合我國當(dāng)前經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展實(shí)際水平，分別從篩查起始年齡、篩查方法、篩查時間間隔三方面，針對中國女性乳腺癌一般風(fēng)險人群和高危風(fēng)險人群制定了首部以人群為基礎(chǔ)的規(guī)律性女性乳腺癌篩查指南。指南推薦篩查起止年齡45-69歲，比歐美提早5歲；攜帶致病性突變的高風(fēng)險女性，篩查年齡提前至35歲；X線陰性的致密性乳腺女性，補(bǔ)充超聲檢查；40-44歲的其他高危風(fēng)險女性推薦每年一次的超聲檢查。

       此外，鑒于乳腺癌具有家族聚集性，攜帶BRCA突變基因已成為歐美國家預(yù)測乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的證據(jù)并采取積極干預(yù)措施。但中國人群BRCA突變與歐美人群有顯著差異。在高危人群中，中國人BRCA突變率為14.4%低于歐美46.2%。基于此，我們自主研發(fā)了適合中國女性的6基因預(yù)測試劑盒，使檢出率提高到23%。利用該試劑盒檢出的23個可能致病性突變位點(diǎn)，其中9個新發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)為中國人群所特有，在乳腺癌高危家系中新發(fā)現(xiàn)9個“先證者”。

       我們還制定完善了早期乳腺癌個體化治療規(guī)范。伴隨篩查，早期乳腺癌的比例不斷提高。保乳手術(shù)加放療成為當(dāng)今經(jīng)典的治療方案。我中心1986年首開保乳手術(shù)，07-16年完成6892例，10年總生存率為86.4%。與德國慕尼黑大學(xué)類似研究報道的86.7%幾近相同。總結(jié)我院757例不同分子類型的保乳手術(shù)病例，5年總生存率高達(dá)96.7%，證實(shí)不同分子分型的乳腺癌，保乳手術(shù)后都取得了良好的治療效果。此外，乳房再造已成為獨(dú)立的學(xué)科領(lǐng)域。我們開展了四種不同類型的個體化乳房再造方案，即包括腹壁皮瓣再造、背闊肌再造、腹直肌再造和即刻假體再造，完成了我國最大組的1856例再造手術(shù)，5年總生存率97%，達(dá)到國際領(lǐng)先水平。同時，我們還建立了對于術(shù)后1-3枚腋窩淋巴結(jié)陽性是否放療的評估模型，可將術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者分選出來，補(bǔ)加放療。該成果被美國ASCO診治指南引用。

       最后，積極開展乳腺癌防治的探索。建立乳腺癌預(yù)后預(yù)測分子模型。分別構(gòu)建了含79基因、8基因和6基因乳腺癌相關(guān)基因群，，從而將各病理類型乳腺癌進(jìn)行分子分型，依照不同基因類型進(jìn)行個體化精準(zhǔn)化治療。還與中國科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所合作，基于深度學(xué)習(xí)的醫(yī)療圖像分類技術(shù)，建立乳腺癌影像計(jì)算機(jī)輔助診斷平臺，開展人工智能的乳腺癌X線診斷效能研究等。

王存玉：PV16 impairs cancer stem cell self-renewal andresistance to apoptosis

    The Cancer stem cells (CSC) hypothesisimplicates that CSCs are responsible for tumor initiation, progression,metastasis and therapy resistance or recurrence, suggesting that CSCs are thekey therapeutic target. However, there were few studies which examine whetherCSCs mediate metastasis in vivo in unperturbed tumors and whether CSCs shouldbe solely targeted or in combination with killing the tumor bulk by chemotherapeuticdrugs in order to eliminate metastasis. Here we show that Bmi1+ CSCsmediated the invasive growth and cervical lymph node metastasis of squamouscell carcinoma (SCC) in vivo using genetic lineage tracing. Bmi1+CSCs in SCC were quiescent and cisplatin-resistant, and could recur afterchemotherapy. Ablation of Bmi1+ CSCs significantly inhibited tumorgrowth and lymph node metastasis. Importantly, we found that targeting CSCs andthe tumor bulk by a combination therapy yielded better outcomes and effectivelyeliminated lymph node metastasis of SCC compared to targeting CSCs solely. Ourstudy provides an important foundation to develop a new strategy for overcomingchemotherapy resistance and eradicating metastasis or tumor relapse. During thepast decade, the prevalence of HPV-positive SCC has dramatically increased.Finally, we will discuss our new findings on biological characteristics of CSCin HPV-positive SCCs.

       癌癥干細(xì)胞（CSC）假說提示CSC負(fù)責(zé)腫瘤的發(fā)生，發(fā)展，轉(zhuǎn)移和治療抵抗或復(fù)發(fā)，表明CSC是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)。在過去十幾年中，高危人乳頭瘤病毒16（HPV16）陽性鱗狀細(xì)胞癌（SCC）的發(fā)病率急劇增加。雖然HPV16有效促進(jìn)SCC腫瘤發(fā)生，但矛盾的是，HPV陽性SCC對癌癥治療反應(yīng)良好，并且與HPV陰性SCC相比具有更好的預(yù)后。目前，很難理解控制HPV陽性SCC獨(dú)特特征的潛在分子機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)HPV16促進(jìn)HNSCC腫瘤發(fā)生與癌癥干細(xì)胞（CSC）數(shù)量增加，但意外地降低CSC自我更新能力和使SCC中的CSC對的細(xì)胞凋亡敏感。使用體內(nèi)譜系示蹤和標(biāo)記Bmi1 + CSC，我們發(fā)現(xiàn)HPV16促進(jìn)了與SCC的HPV16轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的CSC增加，促進(jìn)SCC的發(fā)生和進(jìn)展。然而相反，與HPV陰性SCC相比，HPV16陽性SCC中Bmi1 + CSC自我更新潛能顯著降低。此外，HPV16陽性SCC中的Bmi1 + CSCs對順鉑誘導(dǎo)的體內(nèi)細(xì)胞凋亡敏感。順鉑治療顯著抑制HPV16陽性SCC的生長和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但不抑制HPV16陰性SCC的生長和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。總之，我們的結(jié)果解釋了為什么HPV陽性SCC具有更好的治療結(jié)果，而HPV感染促進(jìn)SCC腫瘤發(fā)生，為靶向治療提供了新的分子學(xué)基礎(chǔ)。

田志剛:NK細(xì)胞與免疫治療

       一、已經(jīng)進(jìn)入基于T細(xì)胞的腫瘤免疫治療新時代
       以激活機(jī)體靜默的T細(xì)胞為目的的樹突狀細(xì)胞腫瘤疫苗或得2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，以免疫卡控點(diǎn)PD-1/CTLA4和CAR-T細(xì)胞治療為代表的、逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能耗竭的腫瘤免疫治療技術(shù)被《科學(xué)》雜志評選為2013年度科學(xué)突破之首，其中PD-1/CTLA的卡控點(diǎn)免疫治療于2018年再次獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，使免疫治療作為腫瘤的一線治療成為現(xiàn)實(shí)。美國因此啟動了“癌癥登月計(jì)劃 (CancerMoonShot Plan)”，將把腫瘤免疫治療定位為一線治療手段，改變目前放化療為主體的治療格局。他們擬整合全社會力量，將政府、醫(yī)院、研發(fā)機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)、保險、銀行、風(fēng)險投資等機(jī)構(gòu)融合一起，全面推進(jìn)各類腫瘤（血液和實(shí)體腫瘤）的免疫治療，為人類最終治愈腫瘤發(fā)起攻堅(jiān)戰(zhàn)。
       世界已經(jīng)進(jìn)入基于T細(xì)胞的腫瘤免疫治療新時代。在治療性腫瘤疫苗、抗癌單克隆抗體、卡控點(diǎn)抗體、雙/多功能抗體類似物、超級細(xì)胞因子、細(xì)胞治療（基因修飾、蛋白武裝、適配體裝配等等）等前沿技術(shù)領(lǐng)域展開激烈競爭，逐漸形成一大批以前沿創(chuàng)新為主體的研發(fā)機(jī)構(gòu)（R&D），吸引了強(qiáng)大的政府支持和大量的資金，為未來3-5年的腫瘤免疫治療的市場布局奠定了先機(jī)，將成為本領(lǐng)域的排頭兵。
        疫組學(xué)技術(shù)全景解析腫瘤免疫微環(huán)境并發(fā)現(xiàn)新的Checkpoint。伴隨著腫瘤微環(huán)境深入細(xì)化至腫瘤免疫微環(huán)境研究，生物組學(xué)技術(shù)（Omics）也由分子組學(xué)研究（蛋白組、轉(zhuǎn)錄組、基因組、代謝組等）深入至細(xì)胞組學(xué)（CellularOmics），以描繪腫瘤發(fā)生發(fā)展各免疫細(xì)胞、亞群、功能狀態(tài)的動態(tài)全景圖譜，其中發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)免疫細(xì)胞的功能耗竭及其Checkpoint就成為免疫組學(xué)的標(biāo)志性貢獻(xiàn)；免疫組學(xué)也能甄別不同器官的腫瘤所具有的區(qū)域免疫特性、了解“冷”與”熱”腫瘤的免疫學(xué)特性、精準(zhǔn)量化腫瘤預(yù)存免疫與免疫計(jì)分（Immunoscore）以及新生抗原（NeoAg）負(fù)荷等。
       成免疫學(xué)技術(shù)奠定腫瘤免疫治療基礎(chǔ)。依據(jù)機(jī)體自身免疫力抵御腫瘤的設(shè)想已有100余年，由于技術(shù)限制一直鮮有突破。近10年合成免疫學(xué)突飛猛進(jìn)，已經(jīng)“人工”設(shè)計(jì)并合成可精準(zhǔn)靶向腫瘤的CAR、TCR、NKR等Sensor、高效減毒的Cytokine類似物、雙/多功能抗體（或類似物）、新生抗原（NeoAg）肽庫等等，使腫瘤免疫治療出現(xiàn)了空前活躍局面。
        細(xì)胞技術(shù)使免疫細(xì)胞治療走向“貨架式”模式。基于干細(xì)胞（ES、iPSC、HSC）定向分化技術(shù)，實(shí)現(xiàn)抗癌淋巴細(xì)胞（CTL、NK等）擴(kuò)增的規(guī)模化、密閉式、自動化控制，使其基因修飾與功能蛋白“再武裝（Arming）”更為便利，未來可對病人提供“貨架式”服務(wù)。
       免疫人源化小鼠提前預(yù)測免疫治療的療效。人源化小鼠的“卡脖子”技術(shù)主要受限于免疫缺陷小鼠的構(gòu)建。基于免疫功能“正常化”的治療策略依賴于人源化免疫系統(tǒng)（HIS）重建小鼠及其人類腫瘤的荷載，這種雙人源化小鼠的腫瘤微環(huán)境的多組學(xué)比對研究也更接近于人類腫瘤并可動態(tài)了解其抗癌免疫應(yīng)答，將成為驗(yàn)證各種腫瘤免疫治療臨床方案的基本技術(shù)。 二、基于NK細(xì)胞的腫瘤免疫治療所具有的巨大前景
       NK細(xì)胞（Natural Killer Cell）又稱為自然殺傷細(xì)胞，是腫瘤的“天然殺手”。NK細(xì)胞是并列于T細(xì)胞、B細(xì)胞的三大淋巴細(xì)胞之一，是體內(nèi)監(jiān)控癌癥發(fā)生發(fā)展的主要功能細(xì)胞。目前公認(rèn)NK細(xì)胞與殺傷性T細(xì)胞是體內(nèi)二類直接殺滅腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞，由于各自特性不同而擔(dān)負(fù)不同抗癌功能。因此，NK細(xì)胞是機(jī)體抗癌免疫系統(tǒng)中并列于T細(xì)胞的另一把殺癌利劍。
       基于NK細(xì)胞的免疫治療是待開墾的腫瘤治療的“半壁江山”。目前市場獲得批準(zhǔn)或進(jìn)入臨床研究的絕大多數(shù)免疫治療藥物和細(xì)胞治療制劑均以恢復(fù)機(jī)體T細(xì)胞為治療原理，而作為人體抗腫瘤的“雙雄寶劍”之一的、腫瘤的“職業(yè)殺手”—自然殺傷細(xì)胞(Natural Killer Cell，NK細(xì)胞) 在抗腫瘤治療上的應(yīng)用仍遠(yuǎn)落后于T細(xì)胞，亟待研究開發(fā)其潛能。基于NK細(xì)胞的免疫治療有望在整個免疫治療領(lǐng)域開辟T細(xì)胞免疫治療之外的另一“半壁江山”，可極大彌補(bǔ)目前T細(xì)胞腫瘤免疫治療的巨大天然缺憾，達(dá)到優(yōu)勢互補(bǔ)、協(xié)同抗癌，可能將腫瘤免疫治療推向新的水平和高度，以此引領(lǐng)全球的腫瘤免疫治療，占領(lǐng)下一輪世界腫瘤免疫治療的主戰(zhàn)場，是我國引領(lǐng)并占領(lǐng)這一戰(zhàn)略領(lǐng)域的難得機(jī)會。      

       三、中國科大基于NK細(xì)胞的腫瘤免疫治療研究進(jìn)展
       中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在基于NK細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域有近30年的長期積累。在我國最早系統(tǒng)引入腫瘤免疫治療理論，創(chuàng)建我國第一家腫瘤生物治療專門機(jī)構(gòu)—山東省生物治療研究中（1989年）并臨床實(shí)踐10余年，較早與美國國立癌癥研究所的腫瘤免疫治療專題        （BRMP/NCI/NIH）開展合作研究（1993-1996）。為世界免疫治療理事會（World Immunotherapy Council）理事(中國代表)（2013年至今）。參與創(chuàng)建中國免疫學(xué)會腫瘤免疫與生物治療分會（1991年，濟(jì)南）并任會長（2008-2016年任）。參與創(chuàng)建中國抗癌協(xié)會生物治療專業(yè)委員會（1994年）并為現(xiàn)任主任委員。在過去的30年中組織了由以上“二會”主導(dǎo)的、二年一次的共16次“全國腫瘤生物治療大會”。
       通過發(fā)現(xiàn)若干NK細(xì)胞發(fā)育分化調(diào)控因子，創(chuàng)建適于臨床應(yīng)用的NK細(xì)胞規(guī)模化擴(kuò)增技術(shù)和基因修飾技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)NK細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向和增效（基因修飾、蛋白武裝、適配體裝配等各類自主知識產(chǎn)權(quán)的CAR-NK和NKR-NK技術(shù)和產(chǎn)品)。發(fā)現(xiàn)腫瘤存在NK細(xì)胞的功能耗竭，據(jù)此發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭的Checkpoint分子，并獲得10余種有治療價值的NK細(xì)胞卡控點(diǎn)和雙/多功能蛋白質(zhì)/抗體。

                                                                                       李蘭娟:腸道微生態(tài)與腫瘤
       人體微生態(tài)是近年來發(fā)現(xiàn)的具有重要作用的“新器官”，是人類適應(yīng)環(huán)境生存、健康、遺傳、疾病和衰老的主導(dǎo)者之一，而且是藥物代謝、微生物耐藥的重要載體。
       腸道微生態(tài)對人體的健康至關(guān)重要，破壞人體微生態(tài)就是損害人類健康。傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室早在1994年就開始了腸道微生態(tài)的研究。2002年提出了感染微生態(tài)理論。在肝病微生態(tài)的研究方面首次提出將B/E值作為腸道微生態(tài)失衡的快速診斷指標(biāo)。其基于鳥槍法測序的肝硬化患者糞便菌群分析及疾病關(guān)聯(lián)分析研究，精確揭示了肝硬化患者腸道菌群物種結(jié)構(gòu)和功能構(gòu)成的變化規(guī)律，研究成果于14年在Nature《自然》雜志在線發(fā)表。
       腫瘤與微生態(tài)之間存在著非常復(fù)雜的關(guān)系。盡管癌癥被認(rèn)為是宿主遺傳背景與環(huán)境因子共同導(dǎo)致的，但近年有研究揭示微生物參與了約20％的惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。微生物定值于宿主組織粘膜，構(gòu)成呼吸道及消化道惡性腫瘤微環(huán)境的組成部分，而腫瘤內(nèi)的微生物可以影響癌癥的生長，并借腫瘤血管散播到體循環(huán)。在機(jī)體和菌群相互作用的過程中，腸道微生物群能降解食物中的有毒成分，減少炎癥的發(fā)生，保持宿主細(xì)胞的增值和分化。以結(jié)腸為例，近期許多人類宏基因組研究開始揭示了結(jié)直腸癌微生物群改變，確定了結(jié)腸直腸癌患者的病毒組特征，提示微生物王國在結(jié)直腸癌發(fā)生中的潛在作用。胃和結(jié)腸直腸外，胃腸道微生物群與遠(yuǎn)端器官的癌癥，包括肝臟、胰腺、前列腺、乳房等亦有報道。
       未來人體微生態(tài)與健康和疾病研究應(yīng)緊密圍繞“人體與微生態(tài)相互作用”這一核心，希望我國在微生態(tài)領(lǐng)域的產(chǎn)學(xué)研用在未來疾病預(yù)防控制中發(fā)揮更加重要的作用。

                                                                                     王學(xué)浩:原發(fā)性肝癌現(xiàn)代綜合治療
       原發(fā)性肝癌發(fā)病率和死亡率在全球惡性腫瘤中分別排第六和第四，每年全球新增約841000例，死亡782000例。中國原發(fā)性肝癌例數(shù)約占全球55%，其發(fā)病率和死亡率在中國分別排第四和第三。在我國原發(fā)性肝癌不僅發(fā)病率高，而且其預(yù)后很差，5年生存率只有12.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于乳腺癌等其他惡性腫瘤。近年來肝癌的診治水平有了一定的進(jìn)步，形成了以手術(shù)切除為主，結(jié)合介入治療、化療、放療、免疫治療和中醫(yī)中藥等輔助治療，使我國肝癌治療逐步形成標(biāo)準(zhǔn)化、精準(zhǔn)化的綜合治療模式。
       會上，王學(xué)浩院士回顧了肝膽中心30年萬例肝切除經(jīng)驗(yàn)報告，截止2018年底，肝膽中心收治肝臟相關(guān)疾病患者20282例，肝癌患者14744例，其中行肝臟手術(shù)患者11256例，肝癌患者1,3,5,10年生存率分別為：82%、58%、47%、22%，而近十年的肝癌患者1,3,5,10年生存率上升至83%、64%、52%、36%，整體療效國內(nèi)領(lǐng)先達(dá)到國際先進(jìn)水平。肝癌行肝切除和行肝移植相比較：對于無血管侵犯（I期、II期）,肝移植5年內(nèi)生存率略差于肝切除，但肝移植更長期的生存略優(yōu)于肝切除。
       王學(xué)浩院士介紹：早期肝癌的手術(shù)治療仍然是公認(rèn)的首選方法。肝癌術(shù)后長期生存率與手術(shù)方法的選擇，腫瘤大小、數(shù)目，腫瘤分化，微血管癌栓，AFP，病毒感染，腫瘤分期都有著密切聯(lián)系。
        除了外科手術(shù)，在肝癌的綜合治療方面，王學(xué)浩院士還介紹了介入治療，以碘化油為載體集化療、局部放療、栓塞治療為一體的現(xiàn)代介入治療方法。據(jù)悉，1986年10月，以王學(xué)浩為主的科研團(tuán)隊(duì)在國際上首次報道用125I-碘化油為載體集局部放療、化療與栓塞治療為一體的肝癌現(xiàn)代介入治療。肝癌介入治療的適應(yīng)癥：肝臟多結(jié)節(jié)型肝癌；不能手術(shù)切除的大肝癌；同時不合并有癥狀及癌栓及肝外轉(zhuǎn)移。介入治療與靶向治療、消融治療等聯(lián)合可取得更好的療效。
       肝癌的消融治療主要包括：射頻消融、微波消融、無水酒精注射等。消融的適應(yīng)癥：單個癌灶，直徑≤5cm；2-3個癌灶，最大直徑≤3cm；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child-Pugh A或B級。射頻消融與微波消融均可以較好療效。
        肝癌的免疫治療和靶向治療是目前的熱點(diǎn)，但是單用PD-1抑制劑或靶向藥物，對肝癌療效有限，但是聯(lián)合這兩種治療可以獲得更佳的療效。另外現(xiàn)代放射治療在肝癌的治療也有了較前明顯進(jìn)步，并且副作用較前減少。在中醫(yī)中藥治療肝癌方面，一項(xiàng)大樣本多中心臨床研究證實(shí)槐耳顆粒可顯著降低肝癌切除術(shù)后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險。
       在中國供肝緊缺、肝癌發(fā)病率極高情況下，多數(shù)米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的肝癌，優(yōu)先推薦行肝切除；肝癌切除后，出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)者，可以考慮行Salvage肝移植，其效果與Primary肝移植類似；PD-1聯(lián)合靶向治療為肝癌的現(xiàn)代綜合治療提供了新的發(fā)展方向；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念在肝癌外科中應(yīng)用，super-PDTX為肝癌精準(zhǔn)綜合治療提供了科學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)；多學(xué)科協(xié)作的肝癌綜合治療是提供肝癌長期生存的關(guān)鍵。